Molekulargenetische Untersuchungen

Inhaltsverzeichnis

Molekulargenetische Untersuchungen

Analytik

Genetische Risikofaktoren für Thrombophilie

Faktor V

Faktor II (Prothrombin) 

Methylentetrahydrofolat-Reduktase

Hämochromatose  

HLA-Determinanten und Krankheitsassoziationen

HLA-B27

HLA-DRB1 (shared epitope) bei Rheumatoider Arthritis

Prädispositionsallele für Zöliakie

Prädispositionsallele für Laktose-Intoleranz

Alpha-1-Antitrypsin

Apolipoprotein E (ApoE)

Apolipoprotein B-100 (ApoB)

Kontakt

Prädispositionsallele für Zöliakie

Datenbankeintrag: *OMIM 212750

Die Zöliakie (bei Erwachsenen als Sprue bezeichnet) ist charakterisiert durch eine lebenslange Überempfindlichkeit gegenüber Klebereiweiß (Gluten/Prolamin) der Getreidesorten Weizen, Roggen, Gerste und Hafer. Als ein molekularer Mechanismus der Krankheitsentstehung wurde eine antigene Aminosäuresequenz in a-Gliadin entdeckt, die eine zelluläre Immunantwort hervorruft, welche durch Gliadin-spezifische T-Lymphozyten vermittelt wird. Diese Antigenerkennung durch T-Lymphozyten tritt hauptsächlich dann auf, wenn von Gliadin abgeleitete Peptide durch die HLA-Klasse II-Moleküle HLA-DQ2 und HLA-DR4 präsentiert werden. Unter den bisher beschriebenen HLA-Assoziationen für Zöliakie tritt am häufigsten die Allelkombination DQA1*0501/DQB1*0201 auf, die für das Protein HLA-DQ2 codiert. Dabei spielt es keine Rolle, ob beide Allele in cis-Position (d. h. auf demselben Chromosom; DR3, DQ2-Haplotyp) oder in trans-Position (d. h. auf verschiedenen Chromosomen; DR5,DQ7/DR7,DQ2-Heterozygote) lokalisiert sind. In den meisten übrigen Fällen sind HLA-DRB1*04-Allele präsent, die für das HLA-DR4-Molekül codieren.

Häufigkeit
Das Auftreten der Zöliakie liegt bei etwa 0,05-0,1 % innerhalb der europäischen Bevölkerung. Eine familiäre Häufung ist unzweifelhaft gesichert, die Prävalenz bei Verwandten ersten Grades beträgt 10-15 % und bei eineiigen Zwillingen 70-100 %. Zusätzliche Umwelteinflüsse nehmen folglich auch hier offensichtlichen Einfluß auf die Ausprägung der Krankheit.
Insbesondere in betroffenen Familien gibt diese Typisierung Hinweise auf Personen mit erhöhtem Erkrankungsrisiko. Etwa 95 % aller Zöliakiepatienten in europäischen Populationen besitzen die betreffende Prädispostionsallelkombination DQA1*0501/DQB1*0201, bei der Normalbevölkerung tritt diese Kombination mit einer Häufigkeit von etwa 20 % auf. Die übrigen Patienten ohne dieses Merkmal sind überwiegend positiv für HLA-DRB1*04.
Bei Kindern und Erwachsenen mit Down-Syndrom (Trisomie 21) steigert sich das Auftreten der Zöliakie massiv, es liegt Studien zufolge bei 5-7 % aller Betroffenen. Daher ist in diesen Fällen ein Screening auf die relevanten Antikörper (Gliadin-IgG/ -IgA und Endomysium-IgA) sowie eine Analyse auf Präsenz der genetischen Prädispositionsmarker besonders angezeigt. Darüberhinaus entwickeln rund 10 % aller Diabetiker eine Zöliakie. In besonderem Maße sind Kinder und jugendliche Erwachsene mit Dermatitis herpetiformis Duhring betroffen, bei rund 80 % der Betroffenen ist eine glutensensitive Enteropathie ausgeprägt.

Klinik
Die Intoleranz gegen Gluten führt meist bereits im Kindesalter zu einer Enteropathie mit chronischer Entzündung der Dünndarmmukosa, einer Abflachung der Dünndarmschleimhaut und zu Zottenatrophie. Die Folgen sind Malabsorption mit Durchfall, Steatorrhoe und Gewichtsverlust. Daher ist eine frühzeitige Diagnose der Zöliakie mit nachfolgender glutenfreier Diät von großer Wichtigkeit, um Spätfolgen wie etwa maligne Erkrankungen zu vermeiden. Die eindeutige Diagnose der Zöliakie erfolgt über eine Dünndarmbiopsie. Bei Personen mit gastrointestinalen Funktionsstörungen ist die Präsenz der relevanten Antikörper im Serum (Gliadin-IgG/-IgA und Endomysium-IgA) sowie der Nachweis eines der beiden genetischen Marker ein deutlicher Hinweis für Zöliakie, hingegen spricht die Abwesenheit dieser Parameter für eine anders gelagerte Erkrankung.

Die Behandlung ist rein diätetischer Natur durch Vermeidung glutenhaltiger Nahrungsmittel (Getreideprodukte). Unter strenger glutenfreier Ernährung regeneriert sich die Dünndarmschleimhaut vollständig und die Symptome verschwinden innerhalb kurzer Frist.

Weitergehende Informationen können dem LaboReport Nr. 31 "Neue diagnostische und klinische Aspekte der Zöliakie" entnommen werden, anzufordern in der Einsenderbetreuung des Labors Dr. Gärtner & Kollegen (Tel. 0751/502-40), oder nachzulesen im Internet unter www.labor-gaertner.com.

Nachweis
Nach der Isolation genomischer DNA aus einer Blutprobe werden in kombinierten Reaktionsansätzen mittels der PCR (Polymerase-Kettenreaktion) DNA-Abschnitte der HLA-DQA- und HLA-DQB-Gene sowie der HLA-DRB1*04-Allele im Multiplex-Verfahren amplifiziert, um beide Prädispositionsmarker für Zöliakie simultan nachweisen zu können. Der Nachweis des Prädispositionsmarker erfolgt durch reverse Hybridisierungen der PCR-Produkte mit sequenzspezifischen Oligonukleotiden.

Indikationen

  • Bestätigungsmarker bei Verdacht auf Zöliakie
  • Familienanamnese für Zöliakie
  • Screeningparameter für Zöliakie bei Menschen mit Down-Syndrom, Diabetikern und Dermatitis herpetiformis Duhring

Literatur
Csizmadia CG, Mearin ML, Oren A, Kromhout A, Crusius JB, von Blomberg BM, Pena AS, Wiggers MN, Vandenbroucke JP (2000): Accuracy and cost-effectiveness of a new strategy to screen for celiac disease in children with Down syndrome.
J Pediatr 137, 756-761

Farre C, Humbert P, Vilar P, Varea V, Aldeguer X, Carnicer J, Carballo M, Gassull MA (1999): Serological markers and HLA-DQ2 haplotype among first-degree relatives of celiac patients. Catalonian Coeliac Disease Study Group.
Dig Dis Sci 44, 2344-2349

Houlston RS, Ford D (1996): Genetics of coeliac disease.
QJM 89, 737-743

Lundin KE, Scott H, Hansen T, Paulsen G, Halstensen TS, Fausa O, Thorsby E, Sollid LM (1993): Gliadin-specific, HLA-DQ(alpha 1*0501, beta 1*0201) restricted T cells isolated from the small intestinal mucosa of celiac disease patients.
J Exp Med 178, 187-196