Kleine, dichte LDL - Ein Risikofaktor für Atherosklerose

Inhalt:

1. Die Pathogenese der Atherosklerose

2. Die LDL als Hauptrisikofaktor für die Atherosklerose

3. Kleine, dichte LDL und Atherosklerose

4. Gründe für die starke Atherogenität der kleinen, dichten LDL

5. Die Entstehung der kleinen, dichten LDL

6. Zustände mit vermehrtem Auftreten kleiner, dichter LDL

6.1. Diabetes mellitus Typ 2, Metabolisches Syndrom, Insulinresistenz

6.2. Dialysepatienten

6.3. Familiäre Hyperlipoproteinämien

6.4. Alter, Geschlecht

6.5. Schwangerschaft

7. Beeinflußbarkeit des LDL-Subklassenprofils

7.1. Ernährung

7.2. Körperliche Aktivität

7.3. Medikamente

7.4. Medikamentenkombinationen

8. Indikationen zur Bestimmung der kleinen, dichten LDL

9. Methoden zur Bestimmung kleiner, dichter LDL

10. Praktisches Beispiel

Literatur

1. Die Pathogenese der Atherosklerose

Die Atherosklerose wird heute als eine chronische, sich über viele Jahre erstreckende Entzündung der betroffenen Gefäße angesehen, bei deren Entstehung die Zellen der Gefäße (Endothelzellen, glatte Muskelzellen) selbst eine aktive Rolle spielen. Entzündliche Prozesse sind in jeder Phase der Atherosklerose beteiligt, von der initialen Plaquebildung über das Wachstum der Plaque bis hin zur Plaqueruptur, die schließlich zum akuten Ereignis eines Herzinfarkts oder Insults führt. Unterstützt wird diese Theorie durch jüngste Erkenntnisse, wonach mäßig erhöhte Serumkonzentrationen von Entzündungsparametern wie CRP (C-Reactive Protein), Fibrinogen, SAA (Serum-Amyloid-A-Protein) und bestimmten proinflammatorischen Zytokinen eigenständige Risikofaktoren für eine koronare Herzerkrankung darstellen, die unabhängig von den klassischen Risikofaktoren wie Hypertonie, Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus, Hyperhomocysteinämie und Rauchen sind.
Am Anfang eines jeden atherosklerotischen Prozesses steht der Verlust oder die Einschränkung wichtiger Endothelzellfunktionen (Hemmung der Kontraktion glatter Muskelzellen, der Leukozyten- und Monozyten-Adhäsion sowie der Thrombozytenaggregation und Zellproliferation), was als endotheliale Dysfunktion bezeichnet wird. Das dysfunktionelle Endothel exprimiert spezifische Adhäsionsmoleküle und chemotaktische Substanzen, die zur Einwanderung mononukleärer Leukozyten in die Intima führen. Selectine vermitteln dabei den Kontakt der Endothelzellen mit den Monozyten, wodurch deren Rollen entlang der Endotheloberfläche ermöglicht wird. Die Monozyten werden dann durch die immunglobulinähnlichen Adhäsionsmoleküle ICAM-1 (InterCellular Adhesion Molecule-1) und VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) gestoppt und migrieren unter dem Einfluss chemotaktischer Faktoren wie des MCP-1 (Monocyte Chemoatractant Protein-1) in den subendothelialen Raum, wo sie zu Makrophagen werden. Diese nehmen verstärkt oxidativ modifizierte LDL (Low Density Lipoprotein) über die Scavenger-Rezeptoren auf und bilden die Schaumzellen, das typischen Merkmal der frühen atherosklerotischen Plaque. Dies hat zunächst keine klinischen Konsequenzen und ist voll reversibel. Erst aufgrund der weiteren Freisetzung von Wachstumsfaktoren (PDGF (Platelet Derived Growth Factor), EGF (Epidermal Growth Factor), IGF (Insulinlike Growth Factor), FGF (Fibroblast Growth Factor)), deren Synthese durch inflammatorische Zytokine wie IL-1 (Interleukin-1) stimuliert wird, kommt es zur Einwanderung und Proliferation glatter Muskelzellen mit Bindegewebsproduktion und Bildung eines progredienten Atheroms. Der anhaltende Entzündungsprozess wird möglicherweise durch CRP (C-Reaktives Protein), das zusammen mit Komplement in atherosklerotischen Plaques gefunden wurde, getriggert. Die im Weiteren stattfindende Kalzifizierung der atherosklerotischen Plaque ist das Resultat der Synthese von Proteinen durch die glatten Muskelzellen, die bei der Knochenbildung und Mineralisation von Bedeutung sind (Osteopontin). Durch die Atherombildung entsteht eine arterielle Stenose, die jedoch über Jahre symptomlos bleiben kann und nur selten der Grund für ein akutes Ereignis ist. Erst durch die Ruptur der Plaque kommt es zur Thrombenbildung und zum plötzlichen arteriellen Verschluss mit all seinen Folgen. Letztendlich sind also die Eigenschaften und das Verhalten der Plaque für das Schicksal des Patienten entscheidend. Große Plaques tendieren zu einer dicken Kapsel über der Lipidschicht, während kleine Plaques öfter eine dünne Kapsel besitzen, die eher zur Ruptur und Thrombose neigt. Die Plaquestabilität hängt entscheidend vom Kollagengehalt der fibrösen Kapsel ab, der durch das Gleichgewicht von Biosynthese und Abbau bestimmt wird. Die Kollagensynthese in glatten Muskelzellen wird beispielsweise durch PDGF oder TGF-beta aus Plättchen stimuliert, während Interferon-gamma aus aktivierten T-Zellen die Genexpression von Bindegewebsproteinen deutlich hemmt. Neben einer verminderten Synthese kann auch ein vermehrter Kollagenabbau in der fibrösen Kapsel wesentlich zur Plaquedestabilisierung beitragen. Matrixabbauende Metalloproteinasen, die im Verlauf entzündlicher Prozesse von Makrophagen freigesetzt werden, scheinen hierbei eine Schlüsselrolle zu spielen.

2. Die LDL als Hauptrisikofaktor für die Atherosklerose

Die klassischen Risikofaktoren ordnen sich nahtlos in die Entzündungtheorie der Atherosklerose ein, da sie selbst eine chronische Entzündung der Endothelien auslösen oder diese über Jahre aufrecht erhalten und vorantreiben können. Die LDL beispielsweise beeinflussen den komplexen Prozess der Atherogenese in jeder Phase seiner Entwicklung. Es konnte gezeigt werden, dass unabhängig von der Präsenz einer koronaren Herzerkrankung die Höhe des LDL-Cholesterinspiegels positiv mit einer endothelialen Dysfunktion korreliert. Die gestörte Endothelzellfunktion tritt schon wenige Stunden bis Wochen nach Erhöhung der LDL-Konzentration auf und ist mit der Normalisierung des LDL-Spiegels reversibel. Erhöhtes LDL-Cholesterin verstärkt die Adhäsion von Monozyten an Endothelzellen, hemmt die NO·-vermittelte, endothelabhängige Gefäßdilatation in vivo und in vitro und erhöht die Plättchenaggregation. Noch wichtiger als native LDL scheinen jedoch oxLDL (oxidierte LDL) für die Ausbildung einer endothelialen Dysfunktion und die Entstehung der Atherosklerose zu sein. Die oxLDL werden verstärkt durch eingewanderte Makrophagen internalisiert, was letzendlich zur Bildung der Schaumzellen führt. Gegen oxLDL können sich Autoantikörper bilden, die im Serum nachweisbar sind. Die Oxidationsprodukte der LDL sind bioaktive Substanzen, die eine Stimulierung der Synthese von Zytokinen, Wachstumsfaktoren, Adhäsionsmolekülen und MMP (Matrix Metalloproteinasen) auslösen, wodurch sie den Entzündungsprozess fördern und die Plaque destabilisieren können. Es ist davon auszugehen, dass die oxidative Modifizierung der LDL im Extrazellularraum stattfindet. Dabei spielen Ceruloplasmin (Metallionen-induzierte LDL-Oxidation), Myeloperoxidase (Bildung von reaktiven Spezies wie HOCl, Chloramine, Tyrosyl-Radikale, NO·), 15-Lipoxigenase (Hydroperoxidbildung), und die NO·-Synthase (reaktive Stickstoffspezies) eine wichtige Rolle. NO· und O2·- bilden Peroxinitrit (ONOO-), das LDL oxidativ modifizieren kann. Die reaktiven Spezies oxidieren das ApoB, die Lipide und die Antioxidantien (Vitamin E) der LDL. Oxidiertes Vitamin E kann durch Vitamin C oder reduziertes Glutathion wieder regeneriert werden. Auch pflanzliche Phenole und Bioflavonoide sind effektive Antioxidantien und haben eine ähnlich Pharmakokinetik wie das Vitamin E. Die HDL-assoziierte Paraoxonase (antioxidatives Enzym) kann die Oxidation der LDL ebenfalls vermindern.

3. Kleine, dichte LDL und Atherosklerose

Für die Entstehung der Atherosklerose ist nicht nur die absolute Konzentration der LDL im Blutplasma von Bedeutung, sondern vor allem auch deren qualitative Eigenschaften wie Größe und Dichte. Es hat sich gezeigt, dass der LDL-Cholesterinspiegel als Vorhersageparameter für das Eintreten einer kardiovaskulären Erkrankung nur bedingt geeignet ist. So haben z.B. die meisten Patienten mit koronarer Herzkrankheit nur leicht erhöhte oder sogar "normale" Plasmalipidwerte. Andererseits erleiden 20% der Patienten mit einer Hypercholesterinämie viel später einen Herzinfarkt, als es aufgrund des deutlich erhöhten LDL-Cholesterinspiegels zu erwarten wäre. Diese scheinbaren Widersprüche sind dadurch zu erklären, dass die LDL keine einheitliche Lipoproteinfraktion darstellen, sondern aus mehreren Subfraktionen bestehen, die sich in ihrer Größe und Dichte unterscheiden. Die Größe und Dichte eines LDL-Partikels wird ausschließlich durch die Anzahl der Cholesterinmoleküle bestimmt, die es transportiert. Große, leichte LDL-Partikel enthalten mehr Cholesterinmoleküle als kleine, dichte LDL. Demnach kann die gleiche LDL-Cholesterinmenge entweder in wenigen großen oder aber in vielen kleinen LDL-Partikeln verpackt sein (Abb. 1), was weitreichende Konsequenzen hat.

Abb. 1 Die gleiche LDL-Cholesterin-Menge kann entweder in wenigen großen, leichten LDL (links) oder in vielen kleinen, dichten LDL (rechts) verpackt sein.


In zahlreichen epidemiologischen Studien hat sich gezeigt, dass bei den meisten Menschen (ca. 70% der Gesamtpopulation) die großen, leichten LDL überwiegen. Diese Situation entspricht dem Normal-Typ und wird als LDL-Phänotyp A bezeichnet. 10-30% der Bevölkerung weisen dagegen bevorzugt kleine, dichte LDL (small dense LDL = sdLDL) auf, was dem LDL-Phänotyp B entspricht. Eine Dominanz der kleinen, dichten LDL erhöht das Herzinfarkt-Risiko um das 3-7fache und zwar unabhängig vom LDL-Cholesterin. Bei 40-50% aller Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung wurden vermehrt kleine, dichte LDL gefunden, ohne dass das LDL-Cholesterin auffällig erhöht war. Darüber hinaus lag die Vorhersagekraft der kleinen, dichten LDL für ein zukünftiges koronares Ereignis deutlich über dem des LDL-Cholesterins. Es gilt heute als sicher, dass kleine, dichte LDL wegen ihrer besonderen Eigenschaften wesentlich atherogener als größere, leichtere LDL sind, so dass eine Dominanz von kleinen, dichten LDL als ein eigenständiger Risikofaktor für Atherosklerose zu betrachten ist.

4. Gründe für die starke Atherogenität der kleinen, dichten LDL

Während LDL mittlerer Größe der ideale Ligand für den LDL-Rezeptor sind, weisen sdLDL wegen einer veränderten ApoB-100-Konformation und Oberflächenladung eine geringere Rezeptor-Affinität auf, wodurch sich ihre Abbaugeschwindigkeit verringert und ihre Verweildauer im Serum auf ca. 5 Tage verdoppelt. Aufgrund ihrer geringeren Größe infiltrieren sie leichter und schneller als größere LDL in den subendothelialen Raum, wo sie mit hoher Affinität an die Proteoglykane der Extrazellulärmatrix binden und akkumulieren. Dort sind sie einer prooxidativen Umgebung ausgesetzt und werden wegen ihres geringeren Gehaltes an Antioxidantien (Vitamin E) besonders leicht durch Radikale oxidiert, die während eines Entzündungsgeschehens ständig anfallen. Die so gebildeten oxidierten LDL (oxLDL) sind die eigentlichen Auslöser und Beschleuniger des atherosklerotischen Prozesses.

 Gründe für die starke Atherogenität der sdLDL
  • geringere Affinität zum LDL-Rezeptor

    • verlangsamter LDL-Abbau

    • längere Verweildauer im Serum (5 Tage)


  • infiltrieren schneller in den subendothelialen Raum

    • Bindung mit hoher Affinität an Proteoglykane

    • Akkumulation

  • sind leichter oxidierbar als große, leichte

    • Bildung von oxLDL

  • werden von humanen Makrophagen stärker internalisiert als große, leichte LDL

    • Schaumzellbildung

5. Die Entstehung der kleinen, dichten LDL

Die Prozesse, die zur Bildung bevorzugt kleiner, dichter LDL führen, werden noch nicht vollständig verstanden. Neben genetischen Komponenten, deren Anteil auf 35-45% geschätzt wird, spielen andere Faktoren wie Alter, Geschlecht, Ernährung, körperliche Aktivität, Hormone und Medikamente eine entscheidende Rolle.
Ein erhöhter Anteil kleiner, dichter LDL wird bei bestimmten erblichen Fettstoffwechselstörungen wie der FKHL (Familiäre Kombinierte Hyperlipoproteinämie), der Hyperbetalipoproteinämie und der Hypoalphalipoproteinämie gehäuft vorgefunden. Als Kandidatengene, die einzeln oder in Kombination die LDL-Größe beeinflussen können, werden die HL (Hepatische Lipase), die LPL (Lipoproteinlipase), das ApoC-III, das CETP (Cholesterinester Transferprotein), das PLTP (Phospholipid Transferprotein) sowie eine noch undefinierte Umgebung des LDL-Rezeptors diskutiert.
Der wichtigste metabolische Faktor, der die Variabilität der LDL-Größe zu ca. 50% bestimmt, sind die Triglyzeride. Die schon seit langem diskutierte atherogene Wirkung der Triglyzeride ist höchstwahrscheinlich sekundär durch Beeinflussung des LDL-Subklassenprofils und des HDL-Spiegels bedingt. Das Auftreten bevorzugt kleiner, dichter LDL wird fast ausschließlich oberhalb einer Serum-Triglyzeridkonzentration von 130 mg/dl beobachtet. Eine Erhöhung der Triglyzeridkonzentration ist meistens durch einen Anstieg großer, triglyzeridreicher VLDL (Very Low Density Lipoprotein) (VLDL-1) bedingt. Diese großen VLDL-1 scheinen der Trigger für die Bildung der sdLDL zu sein, wobei es unerheblich ist, ob die Erhöhung auf eine verstärkte hepatische Produktion (z.B. bei Diabetes mellitus) oder einen verminderten Abbau (verringerte LPL-Aktivität, Hemmung der LPL durch erhöhtes ApoC-III) der VLDL-1 zurückzuführen ist. In Anwesenheit der VLDL-1 vermittelt das CETP im äquimolaren Austausch gegen Cholesterinester den Transfer von Triglyzeriden auf die LDL. Die dadurch entstehenden triglyzeridreichen LDL sind ein sehr gutes Substrat für die Hepatische Lipase und werden durch diese lipolytisch zu kleinen, dichten LDL abgebaut. Durch den lipolytischen Abbau verändern sich aufgrund von Konformationsänderungen des ApoB-100 die Bindungseigenschaften der LDL. LDL, die durch extensive Lipolyse aus großen VLDL1 entstehen, binden schlechter an den LDL-Rezeptor als solche, die aus kleineren VLDL2 hervorgehen, weshalb sie auch länger im Serum verweilen.
Hauptregulatoren für die Bildung kleiner, dichter LDL sind demnach erhöhte VLDL-1-Spiegel (Hypertriglyzeridämie) und die Aktivitäten der Hepatischen Lipase, der Lipoproteinlipase und des CETP.
Die Aktivität der Hepatischen Lipase ist der wichtigste Determinator für die LDL-Größe. Je höher die Aktivität der HL, desto kleiner und dichter sind die LDL. Wegen der dualen Funktion der HL als Triglyzerid-Hydrolase und als Phospholipase kommt es zusätzlich auch zu einem Abfall der HDL. Dagegen führt eine HL-Defizienz zur Produktion größerer, leichterer LDL und zu einem Anstieg der HDL. Ein Polymorphismus im Promotor des HL-Gens (-514C -> T) ist mit einem erhöhten HDL-Cholesterinspiegel und größeren, leichteren LDL assoziiert. Auch andere Faktoren, die die HL-Aktivität beeinflussen wie Adipositas und Sexualhormone, können den LDL-Subklassentyp modulieren.
Im Gegensatz zur Hepatischen Lipase korreliert die Aktivität der Lipoproteinlipase positiv mit der LDL-Größe. Je höher die LPL-Aktivität, desto größer und leichter sind die LDL-Partikel. Patienten mit einer heterozygoten LPL-Defizienz weisen vermehrt kleine, dichte LDL auf.
Die Aktivität des CETP ist wahrscheinlich nur bei stärkeren Hypertriglyzeridämien limitierend für die Bildung von sdLDL. Bei Normolipidämikern und moderater Hypertriglyzeridämie scheint die CETP-Aktivität nicht geschwindigkeitsbestimmend für die Bildung der sdLDL zu sein. Andererseits können hohe CETP-Aktivitäten den Triglyzerid-Transfer auf die LDL und somit die Bildung kleiner, dichter LDL beschleunigen.

 Faktoren, die die LDL-Größe beeinflussen  
 genetische Faktoren (35-45%) nichtgenetische Faktoren (65-75%)

  • HL(Hepatische Lipase)

  • LPL(Lipoproteinlipase)

  • ApoC-III

  • CETP(Cholesterinester Transferprotein)

  • PLTP(Phospholipid Transferprotein)

  • Umgebung des LDL-Rezeptors



  • Ernährung Ernährung

  • körperliche Aktivität

  • Medikamente (Fibrate, Statine)

  • Hormone (Estrogen, Testosteron)

  • Alter

  • Geschlecht

6. Zustände mit vermehrtem Auftreten kleiner, dichter LDL

Bei älteren Menschen, bei Männern und bei Frauen nach der Menopause wird der LDL-Phänotyp B häufiger gefunden als bei jüngeren Menschen und bei Frauen vor der Menopause. Körperliche Inaktivität und eine sehr fettarme und kohlenhydratreiche Ernährung begünstigen ebenfalls die Bildung kleiner, dichter LDL.
Sehr häufig findet man einen vermehrten Anteil kleiner, dichter LDL im Zusammenhang mit einer moderaten Hypertriglyzeridämie (>180 mg/dl) bei normalem LDL-Cholesterin und verringertem HDL-Cholesterin. Diese Lipidstoffwechselstörung stellt eine eigenständige Dyslipoproteinämie dar, die wegen ihrer besonders hohen Atherogenität als ALP (Atherogener Lipoprotein Phänotyp) bezeichnet wird. Aus epidemiologischer Sicht ist der ALP wahrscheinlich der wichtigste lipidassoziierte Risikofaktor für die KHK. Etwa die Hälfte der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und ca. 60% der Dialysepatienten weisen einen erhöhten Anteil von kleinen, dichten LDL auf. Schätzungen zu Folge erhöht sich die Anzahl von Typ 2 Diabetikern von 100 Mio. im Jahre 1994 auf 300 Mio. im Jahre 2025, weshalb eine beträchtlichn Zunahme des ALP und der daraus resultierenden atherosklerotischen Komplikationen zu erwarten ist. Auch beim Metabolischen Syndrom und bei Insulinresistenz findet man ein asymmetrisches LDL-Profil aufgrund einer Zunahme der kleinen, dichten LDL-Fraktion. Die proatherogene Wirkung einer postprandialen Hypertriglyzeridämie steht ebenfalls mit einem ALP im Zusammenhang. Eine Hypothyreose kann die Ausbildung eines ALP fördern.

6.1. Diabetes mellitus Typ 2, Metabolische Syndrom, Insulinresistenz

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sind in Analogie zu Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten haben, in die höchste Risikokategorie einzuordnen und dementsprechend zu behandeln. Die diabetische Dyslipoproteinämie entspricht typischerweise einem Atherogenen Lipoprotein Phänotyp mit Hypertriglyzeridämie, excessiver postprandialer Hyperlipämie, niedrigem HDL-Cholesterin und vermehrten kleinen, dichten LDL.
Die Entstehung der diabetischen Dyslipoproteinämie kann teilweise durch die Insulinresistenz erklärt werden. Insulin hemmt direkt die Produktion großer, leichter VLDL-1 in der Leber durch eine Stimulierung des intrazellulären ApoB-100-Abbaus, eine Hemmung der Expression des für die VLDL-Assemblierung essentiellen MTP (Mikrosomales Triglyzerid Transferprotein) und und eine Hemmung der für den zweiten Schritt der VLDL-Assemblierung notwendigen PLD (Phospholipase D). Die Hemmung der hepatischen VLDL-Sekretion durch Insulin während der postprandialen Phase ist physiologisch sinnvoll, da VLDL wegen der Anwesenheit von Chylomikronen nicht benötigt werden. Bei Insulinresistenz ist der hemmende Effekt des Insulins auf die hepatische VLDL-Produktion aufgehoben. Folge ist eine VLDL-1-Überproduktion, die in der postprandialen Phase zur Sättigung des lipolytischen Abbaus durch die Lipoproteinlipase und zur postprandialen Hyperlipämie führt. Bei Insulinresistenz trägt der verstärkte Zufluss von freien Fettsäuren in die Leber durch eine gesteigerte Lipolyse aus dem metabolisch sehr aktiven, abdominalen Fettgewebe ebenfalls zur VLDL-Überproduktion bei. Zusätzlich zur erhöhten hepatischen VLDL-Sekretion ist bei Diabetes mellitus häufig eine verringerte Aktivität der Lipoproteinlipase wegen eines erhöhten ApoC-III-Gehaltes der VLDL sowie eine erhöhte Aktivität der Hepatischen Lipase zu beobachten, wodurch ebenfalls die Bildung kleiner, dichter LDL gefördert wird. Auch eine Beschleunigung des CETP-vermittelten Lipidaustausches durch eine erhöhte PLTP-Aktivität kann bei Diabetes mellitus Typ 2 die Bildung kleiner, dichter LDL fördern.

6.2. Dialysepatienten

60% der Patienten unter Hämodialyse und Peritonealdialyse weisen einen ALP auf. Als Ursache der vermehrten Bildung kleiner, dichter LDL wird ein gestörter Abbau der VLDL durch Hemmung der LPL diskutiert. Nach erfolgreicher Nierentransplantation tritt bei etwa 90% der Patienten wegen der immunsuppressiven Behandlung eine Hypercholesterinämie mit begleitender Hypertriglyzeridämie auf.

6.3. Familiäre Hyperlipoproteinämien

Zusammen mit einem erhöhten ApoB-Spiegel sind kleine, dichte LDL ein charakteristisches Merkmal der FKHL (Familiäre Kombinierte Hyperlipoproteinämie), der häufigsten primären Hyperlipoproteinämie. Sie sind unanhängig vom Phänotyp der Hyperlipoproteinämie (Typen IIa, IIb oder IV nach Fredrickson) immer nachweisbar, am deutlichsten aber bei einer vordergründigen Hypertriglyzeridämie.
Auch bei der FHTG (Familiäre Hypertriglyzeridämie), für die im Unterschied zur FKHL eine Erhöhung der ApoB-Serumkonzentration untypisch ist, werden vermehrt kleine, dichte LDL gefunden.

6.4. Alter, Geschlecht

Die Prävalenz der sdLDL ist bei jungen Männern und prämenopausalen Frauen gering und steigt mit dem Alter und nach der Menopause an. Der LDL-Phänotyp B wird bei 5-10% der Männer unter 20 Jahren und der Frauen vor der Menopause, bei 30-35% der erwachsenen Männer und bei 15-25% der postmenopausalen Frauen vorgefunden.
Die höhere Prävalenz bei Männern wird auf eine doppelt so hohe Aktivität der Hepatischen Lipase im Vergleich zu prämenopausalen Frauen zurückgeführt. Während Testosteron die Aktivität der Hepatischen Lipase steigert, üben Östrogene eine hemmende Wirkung auf die HL-Aktivität aus. Die höhere HL-Aktivität bei Männern erklärt auch den geringeren HDL-Spiegel und das höhere kardiovaskuläre Risiko im Vergleich zu gleichaltrigen prämenopausalen Frauen.

6.5. Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft kommt es zu einem Anstieg der Triglyzeride, weshalb in der späten Schwangerschaft ab einem gewissen Triglyzeridspiegel temporär vermehrt kleine, dichte LDL gebildet werden. Die schwangerschaftsbedingte Verschiebung des LDL-Subklassenprofils ist aber nach Beendigung der Schwangerschaft voll reversibel.

 Vermehrtes Auftreten von sdLDL

  • Diabetes mellitus Typ 2 (40-50% der Patienten)

  • Metabolisches Syndrom, Insulinresistenz

  • postprandiale Hypertriglyzeridämie

  • Hämodialyse, Peritonealdialyse (60% der Patienten)

  • Familiäre Kombinierte Hyperlipoproteinämie (FKHL)

  • temporär während der Schwangerschaft

  • Geschlecht (Männer > Frauen)

  • Alter (Anstieg bei Frauen in der Postmenopause)

  • körperliche Inaktivität

  • fettarme, kohlenhydratreiche Diät bei genetischer Disposition

7. Beeinflußbarkeit des LDL-Subklassenprofils

Das LDL-Subklassenprofil kann durch Ernährung, körperliche Aktivität und Medikamente beeinflußt werden, ohne dass sich das LDL-Cholesterin verändern muss. Obwohl der klinische Nutzen einer Konversion vom LDL-Phänotyp Typ B zum Typ A noch nicht bewiesen ist, könnte nach Schätzungen die therapeutische Modulation der LDL-Größe mit bis zu 37% zur Verringerung des Atheroskleroserisikos beitragen.

7.1. Ernährung

Die Diäten zur Verringerung des kardiovaskulären Risikos hatten in den vergangenen Jahren hauptsächlich eine Verminderung des Fettgehaltes zum Ziel. Es zeigte sich aber, dass die individuellen Reaktionen auf einen isokalorischer Ersatz der Fette durch Kohlenhydrate sehr unterschiedlich sein können. Oftmals wird eine Verschlechterung der Stoffwechsellage in Form einer Erhöhung des Triglyzeridspiegels, einer Verringerung des HDL-Cholesterins und einer Erhöhung des Anteils kleiner, dichter LDL beobachtet, wobei einfache Zucker (Fruktose) einen stärkeren Effekt als komplexe Kohlenhydrate (Stärke) haben. Schon eine kleine Verschiebung des Verhältnisses einfache : komplexe Kohlenhydrate von 40% : 60% auf 60% : 40% kann eine Hypertriglyzeridämie induzieren. Dabei sind flüssige Diäten ungünstiger als feste, während ein hoher Anteil an Ballaststoffen den ungünstigen Effekt einer kohlenhydratreichen Diät mildert. Ob eine kohlenhydratinduzierte Hypertriglyzeridämie entsteht, hängt wesentlich vom Körpergewicht und vor allem von der körperlichen Aktivität ab. So können z.B. die negativen Effekte einer kohlenhydratreichen Diät (hohe Triglyzeride, niedriges HDL) schon durch eine moderate körperliche Aktivität (30 min schnelles Gehen) beseitigt oder wesentlich minimiert werden.
Der Effekt einer fettarmen Diät hängt auch vom LDL-Subklassentyp ab. Bei erwachsenen Männern trat beispielsweise unter einer Diät mit 30% Fett der LDL-Phänotyp B mit einer Prävalenz von 30% auf, während nach einer Verringerung des Fettanteils auf 10% ein Anstieg der Prävalenz des LDL-Phänotyps B auf ca. 60% beobachtet wurde. Bei Probanden mit LDL-Phänotyp B bewirkte eine Reduktion des Fettgehaltes von 40% auf 20% der Gesamtenergieaufnahme eine 2fach stärkere Reduktion des LDL Cholesterins als bei Probanden mit LDL-Phänotyp A. 30% der Probanden mit LDL-Phänotyp A konvertierten unter der fettarmen Diät sogar in Typ B, d.h. der Anteil kleiner, dichter LDL erhöhte sich unter einer fettarmen Diät. Die unterschiedliche individuelle Reaktion auf diätetische Maßnahmen liegt in einer differenten genetischen Prädisposition begründet, weshalb zur Prävention von koronaren Herzerkrankungen auch eine Individualisierung von Ernährungsmaßnahmen zu fordern ist.
Die Frage, ob kohlenhydratreiche/fettarme Diäten sich günstig oder ungünstig auf das kardiovaskuläre Risiko auswirken, ist noch nicht geklärt. Auf jeden Fall ist eine gesunde Ernährung nicht gleichzusetzen mit einer fettfreien Ernährung - Extremernährungen sind immer ungesund.

7.2. Körperliche Aktivität

Durch alleinige Intensivierung der körperlichen Aktivität kann die KHK-Mortalität um 31% reduziert werden. Durch körperliche Aktivität werden die Aktivitäten von LPL und LCAT gesteigert, die Aktivitäten der HL und des CETP werden dagegen gehemmt. Dies führt zu einer Reduktion der VLDL, zu einem Anstieg der HDL-Cholesterins (10-15%) und zur Abnahme des Anteils der kleinen, dichten LDL bei unwesentlicher Beeinflussung des LDL-Cholesterins. Trainierte Hypercholesterinämiker haben signifikant weniger kleine, dichte LDL und mehr große und mittelgroße LDL als untrainierte Hypercholesterinämiker. Auch die Oxidierbarkeit der LDL wird durch kontinuierliche körperliche Aktivität vermindert, was möglicherweise an der Verringerung der kleinen, dichten LDL liegt.
Die körperliche Aktivität sollte im aeroben Bereich mit Ausdauerbelastung von möglichst mehr als 30 min geleistet werden. Insgesamt muß der Energieumsatz um mindestens 1000 kcal/Woche gesteigert werden. Für andauernde Effekte auf den Lipoproteinstoffwechsel muß ein Ausdauertraining wie z.B. Lauftraining von 15 km/Woche erreicht werden
Die deutlichsten Effekte auf den Lipoproteinstoffwechsel mit einer Verringerung der kleinen, dichten LDL sind durch Kombination aus diätetischen Maßnahmen und körperlicher Aktivität zu erreichen.

7.3. Medikamente

Während beta-Blocker das LDL-Subklassenprofil wegen einer möglichen Konversion in einen LDL-Phänotyp B ungünstig beeinflussen, haben alpha-Blocker eher einen positiven Effekt auf das LDL-Subklassenprofil. Für Austauscherharze, die oft bei einer Hypercholsterinämie eingesetzt werden, konnte kein Einfluß auf das LDL-Subklassenprofil nachgewiesen werden. Bei Frauen nach der Menopause mit LDL-Phänotyp B kann eine HRT (Hormon Replacement Therapie) eine Konversion zu Typ A bewirken. Ein entscheidende Maßnahme zur Verringerung des Anteils der kleinen, dichten LDL ist die Behandlung der Hypertriglyzeridämie. Die deutlichsten Effekte auf das LDL-Subklassenprofil konnten nämlich für Triglyzeridsenker (Fibrate, Nikotinsäure) aber auch für bestimmte Statine nachgewiesen werden.
Fibrate (Fenofibrat, Gemfibrozil) bewirken über bestimmte nukleäre Rezeptoren eine Verminderung des ApoC-III und eine verstärkte Expression der LPL, was beides zum beschleunigten Abbau der VLDL-1 beiträgt. Sie können den Anteil kleiner, dichter LDL verringern, wenn die Triglyzeridkonzentration unter 130 mg/dl eingestellt wird. Gleichzeit erhöht sich dadurch das HDL-Cholesterin.
Nikotinsäure (Niacin) kann das LDL-Subklassenprofil sehr effektiv begünstigen. Wenn die Triglyzeridwerte auf 140-150 mg/dl gesenkt werden, kommt es zu einer signifikanten Verschiebung des LDL-Profils in Richtung größerer, leichterer LDL.
Bestimmte Statine (Atorvastatin, Simvastatin) können nachweislich das LDL-Subklassenprofil zugunsten der größeren, leichteren LDL verschieben. Atorvastatin senkt die sdLDL um bis zu 64%, Simvastatin um 45%.

7.4. Medikamentenkombinationen

Als sehr effektiv erwies sich eine Kombination aus Atorvastatin und Niacin, mit der eine Reduktion des LDL-Cholesterins (56%) und der Triglyzeride (69%), ein Anstieg des HDL-Cholesterins (42%) und ein deutlicher Abfall der kleinen, dichten LDL (72%) erreicht werden konnte.

8. Indikationen zur Bestimmung der kleinen, dichten LDL

Die Forschungen in den letzten Jahren haben gezeigt, dass es einen erheblichen Anteil von Personen gibt, die trotz eines unauffälligen LDL-Cholesterins einem deutlich erhöhten Atheroskleroserisiko ausgesetzt sind. Bei ihnen ist das LDL-Cholesterin vorwiegend in vielen kleinen, dichten LDL verpackt, die besonders atherogen sind. Durch die Bestimmung der LDL-Subklassen kann die Vorhersagekraft für eine koronare Herzerkrankung über das hinaus, was durch die konventionellen Lipoproteinparameter möglich ist, verbessert werden. Ein großer Teil der wegen einer familiären Belastung kardiovaskulär Gefährdeten mit unauffälligen Lipidwerten kann nur durch Erfassung der kleinen, dichten LDL identifiziert werden.
Obwohl eine Erhöhung der sdLDL häufig mit einer Hypertriglyzeridämie und einem verminderten HDL-Cholesterin einhergeht, können erhöhte Triglyzeride und verminderte HDL das LDL-Profil nicht vorhersagen. Einerseits gibt es einen signifikanten Anteil von Patienten mit vermehrten sdLDL und "normalen" Triglyzerid- und HDL-Werten. Andererseits können gerade bei moderaten Hypertriglyzeridämien keine Rückschlüsse auf die Verteilung der LDL-Subfraktionen gezogen werden, da die metabolischen Zusammenhänge aufgrund der Abhängigkeiten von zahlreichen Enzymaktivitäten viel zu komplex sind. Auch die Bestimmung der ApoB-Konzentration eignet sich nicht als Vorhersageparameter für das LDL-Subklassenprofil. Obwohl bei einer FKHL erhöhte ApoB-Spiegel und vermehrt kleine, dichte LDL gewöhnlich zusammen auftreten, gibt es eine signifikante Anzahl von Individuen mit vermehrten sdLDL und normalem ApoB. Bei solchen mit erhöhten Triglyzeriden besteht sogar eine inverse Beziehung zwischen dem ApoB-Spiegel und dem sdLDL-Anteil.
Die Diagnose der häufigen Familiären Kombinierten Hyperlipoproteinämie ist wegen der sehr heterogenen phänotypischen Ausprägung schwierig. Da die kleinen dichten LDL bei einer FKHL unabhängig vom Phänotyp immer nachweisbar sind, gelten sie als wichtiger diagnostischer Indikator. Die Bestimmung des LDL-Subklassentyps zusätzlich zu den konventionellen Lipoproteinparametern und der ApoB-Serumkonzentration verbessert deutlich die Diagnostik einer FKHL.
Bei chronischer Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten wird das Koronarrisiko durch die konventionellen Lipidparameter oft unterschätzt. Eine Bestimmung des LDL-Subklassenprofils könnte hier zur Verbesserung der Risikostratifizierung beitragen.
Auch für Therapiekontrolle könnte die Bestimmung des LDL-Subklassenprofils von Nutzen sein. Lipoprotein-Subfraktionen sind ein besserer Prädiktor für das Ansprechen auf eine Therapie als Veränderungen im LDL-Cholesterin. Durch eine Untersuchung von Lipoproteinsubfraktionen werden positive Veränderungen durch Lebensstiländerungen (Diät, körperliche Aktivität) früher erkennbar, was sich postiv auf die Compliance der Patienten auswirken kann.

 Indikationen zur Bestimmmung des LDL-Subklassentyps

  • Diabetes mellitus Typ 2

  • Metabolisches Syndrom, Insulinresistenz

  • Dialysepatienten, chronische Niereninsuffizienz

  • erhöhte Triglyzeride bei gleichzeit verminderten HDL und unauffälligen LDL (Verdacht auf einen Atherogenen Lipoprotein Phänotyp)

  • Normilipidämiker mit erhöhtem Herzinfarktrisiko aufgrund einer familiären Belastung

  • Therapiekontrolle, Diät-/Lifestyle-Kontrolle

9. Methoden zur Bestimmung kleiner, dichter LDL

Für die Analyse von Lipoproteinsubfraktionen stehen im Prinzip drei Methoden zur Verfügung: die Gelelektrophorese, die NMR (Nuclear Magnetic Resonance)-Spektroskopie und die Ultrazentrifugation.
Bei der Gelelektrophorese werden die Lipoproteinpartikeln aufgrund ihrer unterschiedlichen Größe in einzelne diskrete Banden aufgetrennt und die Partikelgröße anhand parallel mitgeführter Referenzpartikel bekannter Größe ermittelt. Die Intensität jeder Bande wird densitometrisch erfaßt und anschließend das Lipoproteinprofil über ein spezielles Computerprogramm quantitativ ausgewertet.
Mit der NMR-Spektroskopie werden Größe und Anzahl der verschiedenen Lipoproteinpartikeln aufgrund der NMR-Signale der terminalen Methylgruppen der Lipide (hauptsächlich Cholesterinester und Triglyzeride des Partikelkerns und der Phospholipide der Partikeloberfläche) ermittelt. Eine Dekonvolutionsanalyse des NMR-Spektrums mittels eines Computerprogramms ermöglicht dann die Bestimmung von Anzahl und Größe der einzelnen Lipoproteinsubklassen.
Die Ultrazentrifugation ist nach wie vor die Referenzmethode für die quantitative Analyse von Lipoproteinen und Lipoproteinsubfraktionen. Die Trennung der Lipoproteine erfolgt aufgrund ihrer unterschiedlichen Größe und Dichte durch die Zentrifugalkraft in einem kontinuierlichen Dichtegradienten. Nach der Zentrifugation werden die einzelnen Fraktionen gewonnen. Im Unterschied zu den anderen Methoden wird in jeder Lipoproteinfraktion der Cholesterin- und Triglyzeridgehalt tatsächlich quantitativ gemessen, so dass auch unterschiedliche Zusammensetzungen der Lipoproteinklassen erfaßt werden. Es gibt prinzipiell keine Einschränkungen für die korrekte quantitative Analytik. Die Methode der Ultrazentrifugation ist im Unterschied zu den beiden anderen Methoden universell einsetzbar. Neben der Analyse der Lipoproteinsubfraktionen kann sie zur Abklärung sämtlicher Lipoproteinstoffwechselstörungen eingesetzt werden, da auch stark lipämische Seren analysiert werde können. Auch Lp(a) wird als separater Peak im Dichteprofil sicher erkannt, was mit den anderen Methoden nicht möglich ist.
Aus diesen Gründen hat sich das Labor Dr. Gärtner entschlossen, eine Ultrazentrifugationsmethode für die hochspezialisierte Lipoproteindiagnostik und für die Analyse von Lipoproteinsubfraktionen anzubieten. Die selbst entwickelte Methode läuft unter dem Namen LipoDens (Lipoprotein Density Profile) und erfordert für eine komplette Analyse lediglich 1,5 ml Nüchternserum (12 Stunden keine Nahrungsaufnahme). Der Arzt erhält neben den ermittelten Messwerten für die einzelnen Lipoproteinfraktionen in grafischer und numerischer Form eine ausführliche Interpretation des Befundmusters mit Empfehlungen für das weitere Vorgehen (siehe Musterbefund). Weitererführende Informationen können aus dem LipoDens-Methodenblatt entnommen werden.

10. Praktisches Beispiel

Der Nutzen der neuen Methode sei an einem konkreten Beispiel aus unserem Labor demonstriert. Bei den Patienten A und B wurden im Rahmen einer Grunduntersuchung folgende Lipidwerte ermittelt:

Werte in mg/dl Patient A Patient B
 Cholesterin  190  199
 Triglyzeride 97 235
LDL-Cholesterin 122 123
HDL-Cholesterin  51 41

Die Werte von Patient A liegen alle innerhalb der empfohlenen Zielbereiche, so dass bei ihm seitens der Lipoproteine kein erhöhtes Atheroskleroserisiko besteht.
Auch bei Patient B würde man aufgrund der LDL- und HDL-Werte kein erhöhtes Herzinfarktrisiko erwarten.
Auffällig ist lediglich ein mäßig erhöhter Triglyzeridspiegel.

 

 


Nach der Analyse des Lipoproteinprofils mit der LipoDens-Methode kommt man jedoch zu einer völlig anderen Einschätzung (Abb. 2). Beim Patienten A überwiegen die größeren, leichteren LDL (LDL-1 und LDL-2), während der Anteil der kleinen, dichten LDL (LDL-3) mit 16% gering ist (LDL-Phänotyp A). Beim Patienten B ist dagegen eine deutliche Verschiebung des LDL-Profils in Richtung der kleinen, dichten LDL (LDL-3) zu erkennen. Ihr Anteil an den gesamt-LDL beträgt 53%, was dem LDL-Phänotyp B entspricht. Bei gleichem LDL-Cholesterin hat also Patient B ein wesentlich höheres Atheroskleroserisiko als Patient A.

Abb. 2 Vergleich der Lipoproteinprofile von Patient A und Patient B, wie sie mit der LipoDens-Methode ermittelt wurden. Dargestellt ist der Cholesteringehalt der verschiedenen Lipoproteinsubfraktionen. (VLDL = Very Low Density Lipoprotein, IDL = Intermediate Density Lipoprotein, LDL = Low Density Lipoprotein, HDL = High Density Lipoprotein)

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Stand: Februar 2004

Verfasser:

Dr. med. habil. Dietmar Plonné

Facharzt für Laboratoriumsmedizin

Labor Dr. Gärtner

88212 Ravensburg

Tel.: 0751-502260

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