Labor Dr. Gärtner: Übersicht zum Stoffwechsel der Lipoproteine

Um den Transport der hydrophoben Lipide im wässrigen Blutplasma zu ermöglichen, müssen sie als Lipoproteine verpackt werden. Die Lipoproteine bestehen aus einem apolaren Kern (Triglyzeride, Cholesterinester), der von einer Schale aus polaren Lipiden (Phospholipide, Cholesterin) und Proteinen, die als Apolipoproteine bezeichnet werden, umgeben ist. Die Apolipoproteine sind die eigentlichen Lösungsvermittler und bestimmen als Liganden von spezifischen Zellrezeptoren und als Kofaktoren von Enzymen den Stoffwechsel der Lipoproteine. ApoB ist das wichtigste Apolipoprotein für die Synthese sämtlicher triglyzeridreicher Lipoproteine und nimmt als Bestandteil aller atherogenen Lipoproteine eine zentrale Stellung in der Pathogenese der Atherosklerose ein. Pro Lipoproteinmolekül kommt nur ein einziges Molekül ApoB vor, das im Unterschied zu allen anderen Apolipoproteinen nicht zwischen den Lipoproteinen ausgetauscht werden kann. Damit ist das ApoB von der Synthese bis zum Abbau integraler Bestandteil der Lipoproteinpartikel und bestimmt in entscheidender Weise deren Metabolismus. Das ApoB existiert in zwei sich durch ihr Molekulargewicht unterscheidenden Formen - dem vollständigen ApoB-100 (100% des Proteins) und dem verkürzten ApoB-48 (48% des N-Terminus vom ApoB-100). Beide Formen sind Produkte ein- und desselben Gens. Wird die gesamte, unveränderte ApoB-mRNA translatiert, entsteht das vollständige ApoB-100. Das kürzere ApoB-48 ist das Resultat des Abbruchs der Proteinsynthese an einem Translationsstopcodon, das durch den Prozess des ApoB-mRNA-Editierens entsteht. Das in der Leber gebildete ApoB-100 ist essentielle Strukturkomponente der VLDL (Very Low Density Lipoprotein), IDL (Intermediate Density Lipoprotein) und LDL (Low Density Lipoprotein), während das aus dem Dünndarm stammende ApoB-48 unabdingbar für die Synthese der Chylomikronen ist.
Im komplexen Geschehen des Lipoproteinstoffwechsels nehmen Leber, Darm und periphere Gewebe (Muskulatur, Fettgewebe) eine zentrale Stellung ein.

Chylomikronen

Aufgabe der Chylomikronen ist der Transport der im Darm resorbierten Fette und fettlöslichen Vitamine im Blut. Die Chylomikronen sind die größten Lipoproteine (Durchmesser 75-450 nm) mit der geringsten Dichte (rho < 0,95 g/ml; S_f > 400), was durch ihren sehr hohen Lipidanteil (85-92% Triglyzeride, 6-12% Phospholipide, 1-3% Cholesterol) und geringen Proteingehalt (1-2%) bedingt ist [1-5]. Sie werden von den Enterozyten in der postprandialen Phase synthetisiert und enthalten primär das ApoB-48 sowie ApoA-I, ApoA-IV und ApoC, wobei für das Assembling der Chylomikronen nur das ApoB-48 essentiell ist. Die Größe und Zusammensetzung der sezernierten Chylomikronen hängt von der Absorptionsphase und der Lipidkomposition der Nahrung ab. Am Anfang und am Ende der Absorptionsphase werden deutlich kleinere Chylomikronen gebildet als während der maximalen Fettresorption. Je höher der Triglyzeridgehalt der Nahrung ist, desto größer sind die sezernierten Chylomikronen. Die mit der Nahrung aufgenommenen Fettsäuren findet man vorwiegend in den Triglyzeriden, nicht aber in den Phospholipiden und Cholesterylestern der Chylomikronen wieder. Nach ihrer Sekretion in die Darmlymphe gelangen die Chylomikronen über den Ductus thoracicus in das Blutplasma, wo ein intensiver Austausch von Lipiden und Apolipoproteinen mit den HDL (High Density Lipoprotein) stattfindet. Die Anreicherung der Chylomikronen mit ApoC-II, einem essentiellen Aktivator der LPL (Lipoproteinlipase), ermöglicht den lipolytischen Abbau der Triglyzeride durch dieses Enzym und somit die Freisetzung der Fettsäuren für die Energiegewinnung im Muskelgewebe (oxidativer Abbau) oder die Energiespeicherung im Fettgewebe (Triglyzerid-Resynthese). Die von Fett- und Muskelgewebe synthetisierte Lipoproteinlipase ist über HSPG (Heparansulfat- Proteoglycane) an die Oberfläche der Kapillar-Endothelzellen gebunden, wo sie mit den triglyzeridreichen Lipoproteinen interagiert. ApoC-III scheint diese Interaktion zu stören und somit den lipolytischen Abbau der Chylomikronen zu inhiberen. Nach ausreichender Hydrolyse löst sich die LPL von den Proteoglycanen der Endothelzellen, um als Bestandteil der Chylomikronen-Remnants deren Bindung an die entsprechenden Leberrezeptoren zu vermitteln. Proportional zur Hydrolyse geben die Chylomikronen ApoA-I, ApoA-IV und das meiste ApoC zusammen mit freiem Cholesterol und Phospholipiden als Oberflächen-Remnants (surface-remnants) an den HDL-Vorläuferpool ab. Die während der Hydrolyse entstehenden Chylomikronen-Remnants (core-remnants) behalten das ApoB-48 und erfahren eine Anreicherung mit Cholesterylestern. Letztere werden zum Teil durch das CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein) aus den HDL im Austausch gegen Triglyzeride auf die Chylomikronen übertragen. Parallel findet eine verstärkte Aufnahme von ApoE aus dem HDL-Pool an die Oberfläche der Chylomikronen-Remnants statt, was ihren schnellen, rezeptorvermittelten Abbau in der Leber über den LDL-Rezeptor, das LRP (LDL Receptor-related Protein) sowie die HSPG ermöglicht. Der LDL-Rezeptor und die HSPG können die Chylomikronen-Remnants nach Bindung über das ApoE direkt internalisieren. Alternativ dienen die HSPG im Disseschen Raum als ApoE-Speicher, um die gebundenen Chylomikronen-Remnants weiter mit ApoE zu beladen. Danach kann die Bindung an das LRP und die Internalisierung als Remnant-LRP-Komplex oder als Remnant-HSPG-LRP-Komplex erfolgen. Die Anwesenheit der LPL in den Chylomikronen-Remnants und der HL (Hepatische Lipase) auf der Oberfläche der Hepatozyten und im Disseschen Raum scheint die Bindung der Chylomikronen-Remnants an die HSPG und das LRP erheblich zu verstärken [4]. Obwohl die meisten Chylomikronen-Remnants rezeptorvermittelt über das ApoE eliminiert werden, gelangt ein signifikanter Anteil in einen ApoE-unabhängigen Abbauweg des retikuloendothelialen Systems. Der für diesen Abbauweg verantwortliche ApoB-48-Rezeptor konnte kürzlich aus humanen Monozyten isoliert und seine cDNA (Complementary Deoxyribonucleic Acid) kloniert werden. Der Rezeptor, für den bisher keine Homologien gefunden wurden, bindet ApoB-48 und vermittelt die ApoE-unabhängige Aufnahme von Chylomikronen und Hypertriglyzeridämiker-VLDL durch Makrophagen, nicht aber die von normalen VLDL und LDL [6].

VLDL / IDL / LDL

Die in der Leber synthetisierten Triglyzeride werden hauptsächlich in Form der VLDL abtransportiert. Ähnlich den Chylomikronen sind die VLDL durch einen hohen Lipidanteil (55-80% Triglyzeride, 10-20% Phospholipide, 5-15% Cholesterol) und einen relativ niedrigen Proteingehalt (10%) gekennzeichnet. Sie flottieren bei einer Dichte von rho = 0,950-1,006 g/ml (S_f 20-400) und haben einen Durchmesser von
30-80 nm. Hauptapolipoproteine der VLDL sind ApoB-100, ApoC sowie ApoE [3]. Der Abbau der VLDL erfolgt analog zu den Chylomikronen durch die endothelständige LPL, weshalb beide um den gemeinsamen Abbauweg kompetieren. So zieht beispielsweise ein Anstieg der Chylomikronen nach fettreicher Mahlzeit eine Erhöhung des VLDL-Spiegels aufgrund einer kompetitiven Verlangsamung der VLDL-Lipolyse nach sich [4]. Inwieweit der erst jüngst entdeckte VLDL-Rezeptor, der vorwiegend in Herz, Skelettmuskel, Niere, Plazenta und Pankreas, nicht aber in der Leber gefunden wurde, für den VLDL-Abbau von Bedeutung ist, konnte noch nicht geklärt werden [7;8]. Als Folgeprodukt des lipolytischen VLDL-Triglyzeridabbaus, der unter gleichzeitiger Abgabe von freiem Cholesterol, Phospholipiden und ApoC an den HDL-Pool stattfindet, entstehen die VLDL-Remnants, die auch als IDL (rho = 1,006-1,019 g/ml; S_f 12-20) bezeichnet werden. Die IDL enthalten das gesamte ApoB-100, ApoE sowie die Hauptmenge des VLDL-Cholesterols. Aufgrund des weitestgehenden Verlustes an ApoC-II erfolgt deren weiterer lipolytischer Abbau nicht über die Lipoproteinlipase sondern über die Hepatische Lipase, die ApoC-II nicht als Kofaktor benötigt [9]. Beim Menschen werden ca. 90 % der IDL durch weitere Verluste an Triglyzeriden, ApoE und ApoC in die LDL überführt [10]. Die LDL (rho = 1,019-1,064 g/ml; S_f 0-12; Durchmesser = 15-25 nm) bilden das Endprodukt der VLDL-Delipidisierungskaskade. Sie enthalten als Apolipoprotein nur noch das ApoB-100 sowie den überwiegenden Teil des Cholesterols der VLDL-Muttermizelle. Die LDL sind die Hauptträger des Cholesterols im menschlichen Blutplasma und einer der Hauptrisikofaktoren für die Entstehung der Atherosklerose. Sie sind aber auch die wichtigsten Transportvesikel für das Vitamin E im Plasma. Im Durchschnitt enthält ein LDL-Partikel 7 Moleküle alpha-Tokopherol und 0,5 Moleküle gamma-Tokopherol. Durch den lipolytischen VLDL-Abbau werden bestimmte Epitope des ApoB-100 in der Nähe der LDL-Rezeptorbindungsstelle an der Oberfläche der LDL exponiert, was eine bessere Bindung an den LDL-Rezeptor ermöglicht [11]. Nach einer relativ langen Verweildauer im Plasma (2-5 Tage) wird der Großteil der LDL (60-90%) hauptsächlich von der Leber rezeptorabhängig katabolisiert. Der internalisierte LDL-Rezeptor-Komplex dissoziiert im sauren Milieu der Endolysosomen, so dass das ApoB-100 durch lysosomale Proteasen abgebaut und das Cholesterol dem intrazellulären Cholesterpool zugeführt werden kann. Der vor dem proteolytischen Abbau geschützte LDL-Rezeptor gelangt zurück in die Zellmembran, wo er für die LDL-Bindung erneut zu Verfügung steht. In den peripheren Zellen ist das über den LDL-Rezeptor aufgenommene Cholesterol ein wichtiger Regulator des Cholesterolstoffwechsels. Es aktiviert die Cholesterolveresterung über die ACAT (Acyl-CoA Cholesterol Acyltransferase) und hemmt die Cholesterolbiosynthese durch die Hemmung der b-HMG-CoA-Reduktase bei gleichzeitiger Herunterregulation der LDL-Rezeptorzahl. Damit verfügen nahezu alle Zellen über einen effektiven Mechanismus zur Regulation des Cholesterolinfluxes in den zellulären Cholesterolpool.
Werden normale LDL durch Oxidation oder Azetylierung modifiziert, können sie nicht mehr am LDL-Rezeptor binden. Solche modifizierten LDL sind Liganden für die vorwiegend in Makrophagen exprimierten Scavenger-Rezeptoren. Da die Cholesterolaufnahme über die Scavenger-Rezeptoren nicht zur Suppression ihrer Expression führt, kann es durch Überladung der Makrophagen mit Cholesterol zur Ausbildung von Schaumzellen kommen, die ein typischer Bestandteil der atherosklerotischen Plaques sind. Obwohl Leber und Darm zweifellos die Hauptproduzenten der ApoB-haltigen Lipoproteine sind, haben jüngste Arbeiten von Borén et al. [12] überraschend gezeigt, dass auch das Herz ApoB-100 synthetisiert und in Form von LDL sezerniert. Laut Spekulation der Autoren könnte die ApoB-Sekretion im Herzen Bedeutung für den Abtransport überschüssiger zellulärer Lipide (Triglyzeride und Cholesterol) haben [13].

Lipoprotein(a)

ApoB-100 existiert noch in einer weiteren Lipoproteinform, dem Lp(a). Das Lp(a) ist ähnlich den LDL ein cholesterolreiches Lipoprotein, hat aber eine höhere Dichte von rho = 1,055-1,110 g/ml. Im Unterschied zu den LDL enthält Lp(a) zusätzlich das Apo(a) welches über eine Disulfidbrücke mit dem ApoB-100 verknüpft ist. Nur wenige Säuger wie z.B. Mensch, Affe und Igel können das Apo(a) als Voraussetzung für die Lp(a)-Produktion synthetisieren [14]. Entscheidend für die Ausbildung der Disulfidbrücke mit dem Apo(a) ist das Cystein 4.326 im humanen ApoB-100, das bei einigen Spezies, die kein Lp(a) bilden (Maus, Ratte, Schwein), nicht vorhanden ist. Apo(a) ist dem Plasminogen in seiner Struktur sehr ähnlich und besteht ebenfalls aus Kringel-Domänen, deren Zahl genetisch festgelegt ist und zwischen 13 und 50 variiert. Dadurch kommt ein Größenpolymorphismus zustande, der die Serumkonzentration des Lp(a) beeinflusst. Je kleiner das Apo(a), desto höher ist die Lp(a)-Serumkonzentration. Das Assembling des Lp(a) erfolgt wahrscheinlich extrazellulär in einem Zweischrittprozess. Nach der nichtkovalenten Anheftung einiger Kringel-Domänen des Apo(a) an lysinreiche Regionen des ApoB-100 sowie im Bereich der Aminosäuren 4.330-4.397 und 3.304-3.317 erfolgt im zweiten Schritt die Bildung der Disulfidbrücke zwischen dem Cystein 4.326 des ApoB-100 und dem Cystein 4.057 des Apo(a) [15;16]. Das Lp(a) wird als Bindeglied zwischen Fettstoffwechsel und Gerinnung betrachtet, da es zum einen die cholesterolreichen, atherogenen LDL repräsentiert und zum anderen über die plasminogenähnlichen Strukturen des Apo(a) als Plasminogeninhibitor mit der Fibrinolyse interagiert. Aufgrund seiner hohen Atherogenität wird das Lp(a) als eigenständiger Atherosklerose-Risikofaktor betrachtet. Eine frühzeitige koronare Herzkrankheit wird etwa zehnmal häufiger durch hohe Lp(a)-Spiegel über 50 mg/dl hervorgerufen als durch eine heterozygote Familiäre Hypercholesterolämie [17]. Über die physiologische Bedeutung des Lp(a) ist noch wenig bekannt. Vermutet wird eine Bedeutung für Wundheilung und Angiogenese.

HDL

Die HDL sind die kleinsten Lipoproteinpartikel mit der größten Dichte (rho = 1,064-1,21 g/ml). Sie werden in Leber und Darm als diskoidale Vorläufer gebildet oder entstehen aus den Oberflächen-Remnants infolge des Abbaus der triglyzeridreichen Lipoproteine (VLDL, Chylomikronen) durch die LPL. Die HDL bestehen zu ca. 50% aus Proteinen, von denen ApoA-I und ApoA-II den Hauptanteil ausmachen. ApoA-I ist Kofaktor für die LCAT (Lecithin Cholesterol Acyl-Transferase), während über die Bedeutung des ApoA-II nur wenig bekannt ist. Diskutiert wird eine Aktivierung der Hepatischen Lipase und eine Hemmung der LCAT durch ApoA-II. Im Gegensatz zu den LDL, die Zellen mit Cholesterol versorgen, stimulieren die HDL den Cholesterol-Efflux aus den Zellen. Die meisten Zellen, außer Leberzellen und Steroidhormon-produzierenden Zellen, können den Steranring des Cholesterols nicht weiter metabolisieren. Für sie ist der einzige Schutz vor einer Überladung mit Cholesterol dessen Rücktransport zur Leber, der als reverser Cholesteroltransport bezeichnet wird. Dies trifft insbesondere für Makrophagen zu, bei denen die endozytotische Aufnahme von Lipoproteinen und Zelltrümmern über Scavenger-Rezeptoren nicht durch Cholesterol herunterreguliert wird. Innerhalb des reversen Cholesteroltransports nehmen die HDL eine zentrale Stellung ein [18]. Überschüssiges Cholesterol wird aus den peripheren Geweben von den HDL aufgenommen und nach Veresterung durch die LCAT zur Leber transportiert, um dann über die Galle direkt oder in Form der Gallensäuren ausgeschieden zu werden. Die Aufnahme von Cholesterol und Phospholipiden aus den peripheren Zellen auf die naszenten HDL wird durch ein Mitglied der ABC (ATP-Binding Cassette Protein)-Proteinfamilie, das ABCA1, vermittelt, dessen Entdeckung sicherlich als einer der bedeutendsten Fortschritte auf dem Gebiet des Lipoproteinstoffwechsels in jüngster Zeit anzusehen ist [19]. ABCs sind integrale Membranproteine, die gebundenes ATP als Energiequelle für den Transport verschiedener Substrate in unterschiedliche Zellkompartimente benutzen. Zur Zeit können 17 Erbkrankheiten auf Mutationen in 11 verschiedenen ABC-Genen zurückgeführt werden, wozu unter anderem das mit dem ABCC7-Gen identische Gen für die zystische Fibrose CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) gehört. Mutationen im ABCA1-Gen, von denen bisher 19 beschrieben sind, führen zu schweren Störungen des ApoA-I-vermittelten Cholesterol-Effluxes aus den Zellen und zum klinischen Bild der Tangier-Erkrankung. Obwohl der genau Mechanismus des ABCA1-vermittelten Lipidtransports noch nicht bekannt ist, kann man davon ausgehen, dass er der limitierende Schritt für den Efflux des Cholesterols aus den Zellen auf die HDL ist. Damit erscheint er als ein attraktiver Kandidat für die Entwicklung neuer Medikamente zur Prävention und Therapie der Atherosklerose.
Wie die Abgabe des Cholesterols aus den HDL an die Leber erfolgt, war lange Zeit unklar. Es gab sowohl Hinweise für die HDL-Aufnahme als ganze Partikel, als auch solche, die eine selektive Aufnahme von Cholesterylestern aus den HDL ohne ihre Internalisierung favorisierten. Einen entscheidenden Erkenntnisgewinn brachte die Entdeckung des SR-BI (Scavenger Receptor BI) als ersten molekular beschriebenen HDL-Rezeptor [20]. SR-BI bindet HDL, ohne sie zu internalisieren, und vermittelt die selektive Aufnahme von Cholesterylestern aus den HDL in die Leber und in Steroidhormon-produzierende Organe (Nebennieren, Ovarien), womit er der zweite wichtige Regulationspunkt im reversen Cholesteroltransport ist. Über welche Rezeptoren die HDL-Holopartikelaufnahme in der Leber erfolgt, ist noch nicht bekannt. Kürzlich wurde ein neuer Rezeptor mit hoher Bindungsaffinität für HDL und ApoA-I beschrieben, der in Epithelzellen des Darms, der Niere, der Plazenta und des viszeralen Dottersacks der Ratte stark exprimiert ist [21]. Der als Cubulin (früher gp280) bezeichnete Rezeptor ist im Darm für die Endozytose des IF-B12 (Intrinsic Factor - Vitamin B12)-Komplexes verantwortlich und vermittelt in den Nierentubuli die endozytotische Reabsorption von filtrierten kleinen HDL und ApoA-I.
Eine Verknüpfung der HDL mit dem Stoffwechsel der ApoB-haltigen Lipoproteine ist über das CETP und das PLTP (Phospholipid Transfer Protein) gegeben, die beide Mitglieder derselben Genfamilie sind. CETP überträgt Cholesterylester von den HDL auf ApoB-haltige Lipoproteine (LDL, VLDL) im Austausch gegen Triglyzeride. PLTP überträgt Phospholipide von anderen Lipoproteinen und möglicherweise von Plasmamembranen auf die HDL und verstärkt den Cholesterol-Efflux aus den Zellen.

Abb.1 Übersicht zum Stoffwechsel der Lipoproteine. Erläuterungen im Text.

Literatur

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Verfasser: Dr. med. habil. Dietmar Plonné
Facharzt für Laboratoriumsmedizin

Labor Dr. Gärtner
88212 Ravensburg
Tel.: 0751-502260

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