Labor Dr. Gärtner: Prädispositionsallele für Laktose-Intoleranz

Überblick
Laktose-Intoleranz (Synonyme: Milchzuckerunverträglichkeit, Laktosemalabsorption, Laktasemangelsyndrom oder Hypolactasie) ist ein Krankheitsbild, bei welchem das in Milchprodukten enthaltene Disaccharid Laktose nicht oder nur unzureichend in seine Bestandteile Glucose und Galaktose gespalten werden kann.
Biochemische Ursache einer Laktose-Intoleranz ist der Mangel bzw. das Fehlen des Verdauungsenzyms Laktase-Phlorizin-Hydrolase (LPH), welches im Dünndarm den Milchzucker in seine Bestandteile aufspaltet. Da nur die Spaltprodukte über die Darmwand resorbiert werden können, verbleibt die Laktose unverdaut im Darm, was durch bakteriellen Abbau Symptome wie Völlegefühl, Übelkeit, Blähungen und Durchfall nach sich zieht. Daneben berichten Betroffene von einer Vielzahl weiterer unspezifischer Symptome wie Kopfschmerzen, Erschöpfungszustände und Kreislaufbeschwerden.

Formen der Laktose-Intoleranz
Drei Formen der Laktose-Intoleranz werden unterschieden:
1. Der sogenannte erworbene Laktasemangel des Erwachsenen stellt die häufigste Variante dar. Hier läßt die Laktaseproduktion im Laufe des Lebens nach, bis sie schließlich ganz aufhört. Ursache ist ein genetisch determinierter Mangel des Enzyms Laktase auf der Dünndarmschleimhaut. Die Aktivität anderer Disaccharidasen der Dünndarmschleimhaut ist nicht beeinträchtigt.
2. Beim sehr seltenen neonatalen Laktasemangel ist der Körper von Geburt an nicht in der Lage, Laktase zu bilden, so daß Beschwerden schon im Säuglingsalter auftreten.
3. Demgegenüber steht der sekundäre Laktasemangel, der oft als Folgeerscheinung von Darmerkrankungen wie Zöliakie (Sprue) oder Morbus Crohn auftritt. Der sekundäre Laktasemangel bessert sich mit fortschreitender Heilung der Grunderkrankung, da Laktase wieder in ausreichendem Maße zur Verfügung gestellt werden kann.

Häufigkeit
Etwa zwei Drittel der Weltbevölkerung leiden unter einer mehr oder weniger stark ausgeprägten Laktose-Intoleranz. Auffallend ist eine weltweit regional stark unterschiedliche Prävalenz der Laktose-Intoleranz. Unter Berücksichtigung aller Formen der Laktose-Intoleranz sind in Deutschland schätzungsweise 15 bis 20 % der Bevölkerung betroffen. Auch in anderen europäischen Ländern sowie in Amerika ist die Milchzuckerunverträglichkeit verbreitet. Die höchste Prävalenz zeigt sich in Schwarzafrika (ca. 95 %), in arabischen Ländern (ca. 70 %), sowie in Asien, insbesondere in China (über 90 %).

Die Zahl der neu diagnostizierten Laktose-Intoleranzfälle hat hierzulande in den letzten Jahren bedingt durch bessere Aufklärung und Information deutlich zugenommen. Damit wird eine hohe Dunkelziffer an laktoseintoleranten Menschen aufgedeckt, die möglicherweise seit Jahren an unklaren Magen-Darm-Beschwerden leiden.

Labormedizinische Diagnosemöglichkeiten der Laktose-Intoleranz
Zur Diagnose einer Laktose-Intoleranz werden bisher in der Regel zwei sich ergänzende Tests durchgeführt:

Sollte aufgrund der klinischen Symptomatik ein begründeter Verdacht bestehen, wird zunächst der Laktose-Toleranz-Test (LTT) angewendet (s. aktuelles Leistungsverzeichnis des Labors Dr. Gärtner & Kollegen), bei dem initial (nüchtern) und nach oraler Verabreichung einer größeren Menge Laktose zu definierten Zeitabständen ein Blutzuckertest durchgeführt wird. Sollte der Blutzucker nicht in normalem Maße ansteigen und treten klinische Symptome innerhalb von 8 Stunden nach Testbeginn auf, ist eine Laktose-Intoleranz als wahrscheinlich anzusehen. Die diagnostische Sensitivität des LTT beträgt jedoch nur maximal 75 %.

Eine weitere diagnostische Möglichkeit ist der Wasserstoff-Atemtest. Wird Laktose aufgrund einer Laktose-Intoleranz nicht abgebaut, verstoffwechseln Bakterien das Disaccharid in tieferen Darmabschnitten, wobei als Nebenprodukt Wasserstoff entsteht. Dieser diffundiert in den gesamten Körper und kann schließlich in der Atemluft gemessen werden. Wird ein bestimmter Schwellenwert an Wasserstoff in der Atemluft überschritten und tritt die typische klinische Symptomatik (Blähungen, Bauchkrämpfe, Durchfall) auf, kann eine Laktose-Intoleranz als gesichert angesehen werden.

Seit kurzem kann die häufigste Form der Laktose-Intoleranz, der erworbene Laktasemangel des Erwachsenen, auch über einen Gentest nachgewiesen werden. Die Prävalenz beträgt für diese Form des Laktasemangels in Europa 10 bis 15 %. Durch familiengenetische Untersuchungen konnten zwei verantwortliche Polymorphismen auf Chromosom 2 (2q21), etwa 20 Kilobasen vor dem LCT-Gen (dieses Gen codiert die Lactase-Phlorizin-Hydrolase), aufgefunden werden, die in den nichtcodierenden Regionen des MCM6-Gens lokalisiert sind.
In Intron 9 des MCM6-Gens liegt die Variante G/A -22018, in lntron 13 findet sich die DNA-Variante C/T -13910. Für beide Polymorphismen sind zwar derzeit keine funktionellen Auswirkungen auf das LPH-Protein bekannt, es zeigte sich jedoch, daß eine homozygote Präsenz von Cytosin an Position -13910 (relativ zum ATG-Start des LCT-Gens) sowie der homozygote Status G/G an Position -22018 nahezu vollständig mit dem klinischen Krankheitsbild einer Laktose-Intoleranz in den untersuchten Familien assoziiert ist. Dieses Resultat konnte darüberhinaus in einer Studie mit über 1000 Personen weiter bestätigt werden, wobei sich unter den betroffenen Personen auch Deutsche befanden. Inzwischen konnte zudem eine Korrelation zwischen der Laktaseaktivität und Auftreten der allelischen Varianten C und G hergestellt werden. So zeigt u. a. die Arbeit von Rasinpera und Kollegen, daß homozygotes Auftreten des C-Allels der C/T -13910-Variante mit einer sehr niedrigen Laktaseaktivität einhergeht.
Die Genotypisierung der C/T -13910-Variante kann somit als aussagekräftige Diagnostik bei Verdacht auf eine Laktose-Intoleranz genutzt werden. Besonders in Familien, in denen bereits Fälle von Laktose-Intoleranz auftreten, bietet die Genotypisierung eine einfach durchzuführende und wenig belastende Ergänzung bzw. Alternative zu den herkömmlichen indirekten Messungen. Bei betroffenen Merkmalsträgern kann dann zügig eine genau abgestimmte laktosearme oder -freie Diät begonnen werden.
Kontraindiziert ist die Verwendung dieser Genotypisierung als Suchtest. Bei entsprechender klinischer Symptomatik und unklarem LTT oder Wasserstoff-Atemtest ist die Genotypisierung jedoch zu empfehlen.

Nachweis
Nach der Isolation genomischer DNA aus einer Blutprobe werden mittels der PCR (Polymerase-Kettenreaktion) zwei Fragmente des MCM-Gens amplifiziert. Die anschließende Untersuchung auf die Varianten G/A -22018 und C/T -13910 sowie die Charakterisierung der Allelsituation erfolgt durch reverse Hybridisierungen der PCR-Produkte mit sequenzspezifischen Oligonukleotiden.

Indikationen
Klinischer Verdacht auf Laktose-Intoleranz
Familienangehörige bei bekannter Laktose-Intoleranz in der Familie
Unklare Ergebnisse des LTT und Wasserstoff-Atemtests

Literatur

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Kuokkanen M, Enattah NS, Oksanen A, Savilahti E, Orpana A, Jarvela I. (2003): Transcriptional regulation of the lactase-phlorizin hydrolase gene by polymorphisms associated with adult-type hypolactasia.
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Rasinpera H, Savilahti E, Enattah NS, Kuokkanen M, Totterman N, Lindahl H, Jarvela I, Kolho KL (2004): A genetic test which can be used to diagnose adult-type hypolactasia in children.
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