Labor Dr. Gärtner: Molekulargenetische Diagnostik

Mit der Entdeckung der DNA als Trägerin der Erbinformation in den 40er Jahren und der Beschreibung der DNA-Struktur als Doppelhelix durch Watson und Crick im Jahre 1953 brach eine Aera stürmischer Entwicklungen innerhalb der Naturwissenschaften an. Es etablierte sich eine neue Forschungsrichtung, die Molekularbiologie, deren bahnbrechende Analysemethoden und die daraus resultierenden Erkenntnisse über Organismen bis vor wenigen Jahrzehnten unvorstellbar waren. Im Jahre 1985 publizierte Kary Mullis eine Methode zur beliebigen Vervielfältigung (Amplifikation) von definierten DNA-Abschnitten, die Polymerase-Kettenreaktion (PCR), die wie kein anderes Verfahren die Molekularbiologie beflügelt hat. Mit der Publikation der DNA-Sequenz des menschlichen Genoms Anfang 2001 wurde ein neuer Meilenstein für die life sciences gesetzt, der die Grundlage bildet für die Analyse des Proteoms, die Gesamtheit der Proteine im Organismus, da für "normale" und krankhafte Prozesse im Organismus letztlich nicht die Gene selbst, sondern die von ihnen codierten Proteine von entscheidender Bedeutung sind.

Von der rasanten Entwicklung der Molekularbiologie hat auch der Bereich medizinische molekularbiologische Diagnostik in den vergangenen Jahren enorm profitiert. Unser Wissen, welche menschliche Erkrankung mit welchem Gendefekt assoziiert ist oder welche Genvariante für eine bestimmte Erkrankung prädisponiert, wächst täglich. Bereits vor über 30 Jahren publizierte Victor McKusick seinen Katalog über menschliche Erbkrankheiten unter dem Titel "Mendelian Inheritance in Man" (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM), der laufend aktualisiert und erweitert wird. In dieser Broschüre ist für jede aufgeführte molekulargenetische Untersuchung die jeweilige OMIM-Zugangsnummer explizit angegeben.

Aus dem besseren Verständnis der Komplexität des humanen Genoms haben sich zahlreiche neue Ansätze für die molekularbiologische Diagnostik und damit verbunden bessere und schnellere therapeutische Maßnahmen für den Arzt und seine Patienten ergeben.

Eine wichtige Erkenntnis der letzten Jahre ist, daß Untersuchungen der Erbinformation nicht nur bei den (relativ wenigen) von sogenannten klassischen Erbkrankheiten belasteten Familien sinnvoll sind. Darüberhinaus existieren zahlreiche Varianten (= einzelne Basenaustausche) an definierten Positionen im menschlichen Genom, die relativ häufig in der Bevölkerung präsent sind. Zwei beliebige Personen unterscheiden sich voneinander in 0,1 % ihrer DNA-Sequenz, mehr als 80 % dieser Unterschiede machen dabei einzelne Basenaustausche aus. Ist eine Variante wiederum in mehr als 1 % der Bevölkerung nachweisbar, wird diese als Einzelnukleotid-Polymorphismus (single nucleotide polymorphism bzw. SNP) bezeichnet (Beispiel: Faktor V-Leiden).

Ein wesentliches Kennzeichen dieser Varianten und deren klinische Relevanz bestehen darin, daß sie häufig nur bei bestimmten Umweltbedingungen oder Lebensgewohnheiten zum Tragen kommen und zu einer Erkrankung führen. In diesem Kontext werden diese Varianten dann als genetischer Risikofaktor oder Risikoallel bezeichnet. Viele dieser genetischen Varianten sind allein betrachtet ohne sichtbare klinische Bedeutung, allerdings können sie aber im Zusammenhang mit weiteren Varianten (sog. Modifier-Genen) klinisch relevant werden (Beispiel: MTHFR-C677T-Polymorphismus in Verbindung mit Heterozygotie für Faktor V-Leiden birgt ein deutlich höheres Thromboserisiko als Faktor V-Leiden allein). Mit konventionellen biochemischen Analysen können in diesen Fällen oft keine Abweichungen von den Normwerten gefunden werden, v. a. bei heterozygoter Präsenz des Allels.

Wir stehen heute erst am Anfang der Entwicklung einer Medizin, bei der Präventivstrategien und medikamentöse Behandlungen auf das individuelle genetische Profil des betroffenen Patienten zugeschnitten werden. Durch Bestimmung mehrerer Risikoallele wird ein Risikoprofil für eine bestimmte Erkrankungsdisposition oder ein Metabolisierungsprofil für bestimmte Medikamente (Pharmakogenetik) erstellt (Beispiele: Träger des ApoE e4-Allels mit Morbus Alzheimer profitieren nur wenig von Tacrin. Die Proteinisoform ApoE4 beeinflußt die cholinergen Funktionen im ZNS / Patienten mit einer CYP2D6-Mutation zeigen keine oder nur eine geringe analgetische Wirkung auf Codein. Reguläres CYP2D6 verwandelt Codein in seinen aktiven Metaboliten Morphin).

In der vorliegenden Broschüre möchten wir Ihnen einen kurzen Überblick über die aktuell in der Abteilung Molekularbiologie des Labors Dr. Gärtner & Kollegen durchgeführten molekulargenetischen Untersuchungen geben (Stand: März 2004). Aufgrund der rapide fortschreitenden Erkenntnisse in der Molekularbiologie und ihrer Einbindung in die klinische Medizin werden kontinuierlich neue molekulargenetische Untersuchungen in unserer Abteilung etabliert. Daher bitten wir Sie, Erweiterungen unseres aktuellen Untersuchungsspektrums und die zugehörigen Informationen auf unserer Internet-Seite (http://www.labor-gaertner.com) zu beachten.

Diese Broschüre ist zusätzlich in einer Online-Version auf unserer Homepage abzurufen.

Bitte beachten Sie, daß im ambulanten Bereich alle molekulargenetischen Untersuchungen in das Kapitel P des EBM fallen und damit unbudgetiert sind. Das Laborbudget der einsendenden Kollegen wird nicht belastet.

Die Verfasser:

Dr. hum. biol. Reinhard Frodl
Diplom-Biologe

Dr. med. Diethard Müller
Facharzt für Labormedizin

Prof. Dr. med. Guido Funke
Facharzt für Mikrobiologie und Infektionsepidemiologie

Dr. med. habil. Dietmar Plonné
Facharzt für Labormedizin

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