Labor Dr. Gärtner: Methylentetrahydrofolat-Reduktase

Datenbankeintrag: *OMIM 236250

Wissenschaftlicher Hintergrund
Homocystein ist ein cytotoxisches Abbauprodukt der Aminosäure Methionin und wird im Organismus schnell zu Cystein abgebaut oder zu Methionin remethyliert. Die Cytotoxizität von Homocystein erklärt sich durch die Bildung reaktiver Sauerstoffradikale bei der Autooxidation zu Homocystin in Gegenwart von Sauerstoff. Erhöhte Homocysteinwerte können daher einen deutlichen Beitrag zum oxidativen Stress mit seinen vielschichtigen Auswirkungen leisten.
Die Remethylierung zu Methionin wird durch das Enzym Methionin-Synthase katalysiert, das Vitamin B12 als Kofaktor benötigt und die Methylgruppe vom 5-Methyltetrahydrofolat auf das Homocystein überträgt. Die Bereitstellung des 5-Methyltetrahydrofolats erfolgt aus dem 5,10-Methylentetrahydrofolat durch die 5,10- Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR).
Frosst und Mitarbeiter entdeckten im Jahr 1995 einen Polymorphismus im MTHFR-Gen, der zu einem thermolabilen Phänotyp dieses Enzyms mit reduzierter enzymatischer Aktivität führt. Ein Austausch (Transition) von C (Cytosin) nach T (Thymin) an der Nukleotidposition 667 im Exon 4 des MTHFR-Gens (Chromosom 1p36.3) resultiert im Protein in einem Wechsel von Alanin (A) nach Valin (V) an der Aminosäureposition 245 (Mutation A245V). Synonyme in der Literatur für diesen Polymorphismus sind die Bezeichnungen C677T, A223V und A245V.
Durch die reduzierte Enzymaktivität werden vermindert C1-Körper für die Regeneration von Homocystein zu Methionin zur Verfügung gestellt. Dies hat zur Folge, daß bei heterozygot betroffenen Patienten moderate und bei homozygot betroffenen Patienten stark erhöhte Homocysteinwerte auftreten. Neben genetisch determinierten Enzymmodifikationen und -defekten beruht eine Homocysteinämie häufig auch auf einem Mangel der Vitamine B6, B12 und Folsäure, die u. a. für die Metabolisierung des Homocysteins benötigt werden.

Weitergehende Informationen zur biochemischen Analyse und Pathophysiologie erhöhter Homocystein-Werte sowie zum oxidativen Stress können den LaboReports Nr. 16 "Homocystein: Risikofaktor für arterielle und venöse Verschlußerkrankungen" und Nr. 24 "Oxidativer Stress durch freie Radikale - Antioxidantien als Schutzfaktoren" entnommen werden, anzufordern in der Einsenderbetreuung des Labors Dr. Gärtner & Kollegen (Tel. 0751/502-40), oder nachzulesen im Internet unter www.labor-gaertner.com.

Häufigkeit
Epidemiologische Studien haben gezeigt, daß in Mitteleuropa die Heterozygotenfrequenz des C677T-Polymorphismus bei etwa 38 % liegt, 4-6 % der Gesamtbevölkerung sind homozygote Merkmalsträger. Dagegen beträgt die Prävalenz für den homozygoten Genotyp bei Patienten mit Neigung zu thromboembolischen Erkrankungen 13-20 %, das individuelle Thromboserisiko steigt also um das 2-4fache. Die Häufigkeit des homozygoten Genotyps ist bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit mit 10-16 % moderat erhöht gegenüber gesunden Kontrollen mit 9-10 %.

Klinik
Das Auftreten einer Homocysteinämie ist ein eigenständiger Risikofaktor für sowohl venöse wie auch arterielle Thrombosen und koronare Herzkrankheit, unabhängig von anderen Faktoren wie Alter, Rauchen, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie und Hypertonie. Allerdings wurde bislang ein erhöhtes Atherosklerose- und Thromboserisiko nur bei homozygot betroffenen Patienten festgestellt. Eine moderat erhöhte Homocystein-Serumkonzentration ist auch bei heterozygoten Merkmalsträgern festzustellen, jedoch kann ein erhöhtes Risiko nur für homozygote Merkmalsträger und im Zusammenhang mit anderen Risikofaktoren ermittelt werden. Bei venösen Thrombosen besteht ein mindestens additiver Effekt der homozygot vorhandenen Variante C677T bei parallelem Auftreten der Faktor V-Leiden-Mutation.
Bei der Differentialdiagnose muß beachtet werden, daß eine Hyperhomocysteinämie nicht nur einen genetischen Defekt, sondern auch einen Vitaminmangel (Vitamine B6, B12 und Folsäure) zur Ursache haben kann.

Nachweis
Nach der Isolation genomischer DNA aus einer Blutprobe wird mittels der PCR (Polymerase-Kettenreaktion) ein Fragment des MTHFR-Gens amplifiziert. Der Nachweis der Punktmutation C677T sowie die anschließende Charakterisierung der Allelsituation erfolgt durch reverse Hybridisierungen der PCR-Produkte mit sequenzspezifischen Oligonukleotiden.

Indikationen

	erhöhter Homocysteinspiegel
	Patienten mit bereits erhöhtem Thrombose- und Atheroskleroserisiko
	positive Familienanamnese für koronare Herzkrankheit
	Patienten mit transitorischen ischämischen Attacken oder Schlaganfall
	Patienten mit Niereninsuffizienz

Differentialdiagnose
Vitaminmangel B6, B12 und Folsäure

Literatur
Bailey LB, Gregory JF 3rd. (1999): Polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase and other enzymes: metabolic significance, risks and impact on folate requirement.
J Nutr 129, 919-922

Frosst P, Blom HJ, Milos R, Goyette P, Sheppard CA, Matthews RG, Boers GJ, den Heijer M, Kluijtmans LA, van den Heuvel LP, Rozen R (1995): A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase.
Nat Genet 10, 111-113

Ridker PM, Hennekens CH, Selhub J, Miletich JP, Malinow MR, Stampfer MJ (1997): Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism.
Circulation 95, 1777-1782

Welch GN, Loscalzo J (1998): Homocysteine and atherothrombosis.
N Engl J Med 338, 1042-1050

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