LaboReport 17

Neue Tumormarker:  S-100  - M2-PK

S-100Tumormarker beim malignen Melanom
Protein S-100 ist ein Calcium-bindendes Protein mit einem MG von 21 kDa, das zuerst im ZNS gefunden wurde. Der Name leitet sich ab von seiner Löslichkeit in 100 % gesättigter Ammoniumsulfat-Lösung bei neutralem pH. S-100 scheint an der Regulation zellulärer Funktionen beteiligt zu sein, u. a. am Aufbau des Cytoskeletts, Kontrolle von Zellwachstum und -differenzierung, daneben hemmt es die Phosphorylierung des Tumor-Suppressors p53.

Es gibt mehrere Varianten, die aus je zwei Untereinheiten (a und ß) aufgebaut sind. Die ß-Untereinheit wird in Glia- und Schwann-Zellen und in den Langerhans'schen Zellen gebildet. Bei Schädigungen des ZNS steigt der S-100-Spiegel im Liquor und im Serum an und kann zur Abschätzung des Hirnschadens bei hypoxischen und ischämischen sowie traumatischen Schädigungen dienen.

In Makrophagen, Monozyten und Melanozyten findet man nur die a-Untereinheit. In der Immunhistochemie wird S-100 bereits seit langem als Marker für das maligne Melanom und zur Diagnose des amelanotischen Melanoms genutzt. In dysplastischen Naevi wird nur die a-Untereinheit gefunden, beim superfizial spreitenden Melanom ist die Expression der ß-Untereinheit mit Tiefenwachstum und Invasivität assoziiert.

Mit einem Immunoassay, der spezifisch die ß-Untereinheit erfaßt, ließ sich S-100 auch im Serum von Melanom-Patienten nachweisen. Bei den UICC-Stadien I und II mit lediglich lokalem Tumorwachstum war die Sensitivität nur gering (bis 5 %), im Stadium IIIB mit regionalen Lymphknotenmetastasen liegt sie bei über 30 %, im Stadium IV mit Metastasierung fanden sich in 53 - 81 % erhöhte S100-Werte.

Erhöhte S-100-Werte bei der Primärdiagnose eines Melanoms haben prognostische Bedeutung, da sie in den meisten Fällen auf eine bereits bestehende Metastasierung hinweisen. Es besteht eine enge Korrelation zwischen der Höhe der S-100-Werte und der Überlebenszeit, bei Werten über 0,6 mg/l ist die Überlebenszeit in allen Stadien deutlich herabgesetzt.

Auch in der Nachsorge hat sich die Bestimmung von S-100 bewährt, eine Normalisierung der Werte spricht für eine erfolgreiche Therapie, wieder ansteigende Werte sprechen für Rezidive oder Metastasen.

Deutlich erhöhte S-100-Werte findet man bei Hirnläsionen. Auch bei leichteren Schädel-Hirn-Traumen können schon als pathologisch anzusehende Werte über 0,5 mg/l auftreten. Bei Patienten mit erhöhten S-100-Werten fanden sich in der Folge häufiger kognitive Funktionsstörungen. S-100 kann auch als Marker für die Erkennung von Hirnschäden nach extrakorporalem Kreislauf eingesetzt werden.

Tumor-M2-PK

Marker des veränderten Stoffwechsels in Tumorzellen

Die Pyruvatkinase ist ein Schlüsselenzym der Glycolyse, das die Übertragung einer Phosphatgruppe von Phosphoenolpyruvat auf ADP katalysiert. Es gibt verschiedene gewebetypische lsoformen. In Tumorzellen wurde eine inaktive Form der M2-Pyruvatkinase gefunden, die für die veränderte Stoffwechselsituation in Tumorzellen mit verantwortlich ist. Durch eine onkogen codierte Tyrosinkinase oder unter dem Einfluß von Wachstumsfaktoren wird die aktive tetramere M2-Pyruvatkinase in eine inaktive dimere oder monomere Form überführt, die Tumor-M2-Pyruvatkinase (Tu-M2-PK). Dadurch kommt es zu vermehrter aerober Glycolyse auch ohne Sauerstoffmangel und zur Bereitstellung von Ausgangssubstanzen für die Synthese von Zellbausteinen. Die Akkumulation von Fructose-1, 6-diphosphat führt dann wieder zur Bildung der aktiven tetrameren Form.

Es zeigte sich, daß die Tu-M2-PK von Tumorzellen vermehrt exprimiert und in die Körperflüssig- keiten abgegeben wird. Die gewebetypischen Isoformen werden in den Tumorzellen verdrängt. Immunhistochemisch ließ sich in Zellen von Nierenzellkarzinomen und in den entsprechenden Metastasen vermehrt Tu-M2-PK nachweisen, auch im Blut dieser Patienten ließen sich mit einem Immunoassay, der die dimere und monomere Form erfaßt, erhöhte Werte der Tu-M2-PK nachweisen.

Tu-M2-PK wurde deshalb zunächst als Marker für das Nierenzellkarzinom vorgestellt, es hat sich aber gezeigt, dass auch bei anderen Tumoren häufig erhöhte Werte der Tu-M2-PK gefunden werden. Untersuchungen liegen vor beim Bronchial-Ca, wo die Sensitivität beim Adeno-Ca 60 % und beim Plattenepithel-Ca 72 %, beim kleinzelligen Bronchial-Ca immerhin noch 35 % betrug. Der cut-off-Wert lag bei 22,5 U/ml, die Spezifität lag bei 95 %. Auch bei kolorektalen Tumoren, beim Pankreaskarzinom, bei Hodentumoren und Karzinomen von Magen, Mamma und Prostasta fanden sich erhöhte Tu-M2-PK-Werte mit Sensitivitäten zwischen 58 und 87 %.

Tu-M2-PK ist deshalb als nicht organspezifischer, aber weitgehend tumorspezifischer Marker zu betrachten. Die Tu-M2-PK-Bestimmung kann bei der Primärdiagnostik Hinweise auf einen malignen Prozeß geben und sie kann auch in der Verlaufskontrolle und in der Tumornachsorge zur Beurteilung des Therapieerfolgs und zur Erkennung von Rezidiven und Metastasen eingesetzt werden. Es gibt Hinweise darauf, daß in metastasierenden Tumorzellen besonders viel Tu-M2PK exprimiert wird.

Oktober 1999

Dr. med. Klaus-Udo Upowsky
Arzt für Laboratoriumsmedizin