Labor Dr. Gärtner: Hämochromatose

Datenbankeintrag: *OMIM 235200

Wissenschaftlicher Hintergrund
Bei der erblichen (hereditären) Hämochromatose handelt es sich um eine autosomal rezessiv vererbte Störung der intestinalen Eisenresorption, d. h. nur im homozygoten Zustand kommt es zur Ausprägung der Krankheit. Durch eine überhöhte Eisenresorption kommt es zu Eisenablagerungen in verschiedenen Organen, die u. a. zu Leberzirrhose, Diabetes mellitus, Hypogonadismus und Herzversagen führen können. Im Jahr 1996 konnten Feder und Mitarbeiter einen Zusammenhang zwischen Mutationen in einem für Hämochromatose verantwortlichen Gen (HFE-Gen) und der hereditären Hämochromatose herstellen. Das HFE-Gen ist auf Chromosom 6 lokalisiert (6p21.3) und kodiert für ein transmembranäres Protein, das in seiner Struktur den MHC-Klasse I-Molekülen ähnelt. Aufgrund seiner Lokalisation in bezug auf die HLA-Gene wurde es ursprünglich als HLA-H-Gen bezeichnet. Das vom HFE-Gen kodierte Protein interagiert mit dem Transferrin-Rezeptor und ist an der Regulation der Eisenabsorption beteiligt. Die Ursachen der übrigen genetisch bedingten Formen, wie der juvenilen Hämochromatose mit Manifestation zwischen 20 und 30 Jahren und der neonatalen Hämochromatose, sind noch nicht geklärt.
Bei Patienten mit hereditärer Hämochromatose sind zwei Punktmutationen gehäuft nachweisbar. An der Position 6722 im Exon 4 des HFE-Gens resultiert ein Austausch (Transition) von G (Guanin) nach A (Adenin) in einem Wechsel von Cystein (C) nach Tyrosin (Y) an der Aminosäureposition 282 (Mutation C282Y) des Proteins. Durch eine Mutation an der Position 4762 im Exon 2 kommt es zu einem Austausch (Transversion) von C (Cytosin) nach G (Guanin) und dadurch im Protein an der Position 63 zu einem Wechsel von Histidin (H) nach Asparaginsäure (D) (Mutation H63D). Die C282Y-Mutation bedingt eine Konformationsänderung des HFE-Proteins, wodurch seine Interaktion mit b2-Mikroglobulin und damit verbunden die Präsentation des Proteinkomplexes auf der Zelloberfläche gestört wird. Darüberhinaus wird die Wechselwirkung mit dem Transferrinrezeptor und seinem Liganden Transferrin aufgehoben. Der genaue Pathomechanismus der gestörten intestinalen Eisenhomöostase (mit einer 2-4fach erhöhten Eisenaufnahme aus dem Serum) ist bis dato allerdings noch ungeklärt.

Häufigkeit
Die Erkrankung hat unter Kaukasiern eine Prävalenz von ungefähr 0,3-0,5 % und ist damit die in Europa am häufigsten vorkommende Erbkrankheit.
Die deutliche Assoziation der C282Y-Mutation mit der hereditären Hämochromatose wurde in zahlreichen Studien belegt. Diese Mutation kommt heterozygot bei etwa 5 % der Gesamtbevölkerung vor. Über 90 % der Hämochromatose-Patienten hingegen tragen homozygot das Allel C282Y. Die Assoziation der Mutation H63D mit der hereditären Hämochromatose erscheint sehr viel unklarer. Das mutierte Allel ist weit verbreitet und kommt bei etwa 20 % der Bevölkerung in heterozygotem Zustand vor. Die homozygot vorhandene Mutation H63D prädisponiert nicht für die hereditäre Hämochromatose, liegt aber bei bis zu 4 % der Patienten vor. Hingegen sind die (wenigen) phänotypischen Hämochromatose-Patienten mit einer heterozygot vorliegenden Mutation C282Y signifikant häufiger auch heterozygot für die Mutation H63D (Compound-Heterozygotie). Bei 10 % der Patienten finden sich keine dieser Mutationen, was für den Einfluß zusätzlicher genetischer oder anderer Faktoren spricht. Aufgrund ihrer räumlichen Nähe im HFE-Gen wurden noch nie beide Mutationen auf einem Chromosom gleichzeitig gefunden. Das bedeutet, daß homozygote Träger der C282Y-Mutation immer negativ für die H63D-Mutation sind und umgekehrt.

Klinik
Bleibt die Erkrankung unbehandelt, können sich im Verlauf von Jahren durch eine überhöhte Eisenresorption in verschiedenen Organen Eisenablagerungen einstellen. Daraus manifestieren sich im Verlauf der Zeit zahlreiche Organschädigungen, u. a. Leberzirrhose, oft verbunden mit einem hepatozellulären Karzinom, Diabetes mellitus, Hypogonadismus und Herzversagen. Bei fortgeschrittener Erkrankung ist eine dunkel pigmentierte Haut ein typisches klinisches Zeichen ("Bronzehaut").
Eine Hämochromatose kann aber auch sekundär durch Erkrankungen mit ineffektiver Erythropoese und/oder Hämolysen oder infolge häufiger Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten hervorgerufen werden.
Der Nachweis der spezifischen Mutationen im HFE-Gen erscheint insbesondere bei Familienuntersuchungen von Bedeutung, da bei rechtzeitiger Diagnose und Therapie der Erkrankung durch Aderlässe von einer normalen Lebenserwartung der betroffenen Patienten ausgegangen werden kann.

Weitergehende Informationen können dem LaboReport Nr. 19 "Aktuelle Labordiagnostik der Hämochromatose" entnommen werden, anzufordern in der Einsenderbetreuung des Labors Dr. Gärtner & Kollegen (Tel. 0751/502-40), oder nachzulesen im Internet unter www.labor-gaertner.com.

Nachweis
Nach der Isolation genomischer DNA aus einer Blutprobe werden in kombinierten Reaktionsansätzen mittels der PCR (Polymerase-Kettenreaktion) DNA-Abschnitte des HFE-Gens im Multiplex-Verfahren amplifiziert, um parallel die evtl. vorhandenen Punktmutationen C282Y bzw. H63D nachweisen zu können. Der Nachweis der Punktmutationen sowie die anschließende Charakterisierung der Allelsituation erfolgt durch reverse Hybridisierungen der PCR-Produkte mit sequenzspezifischen Oligonukleotiden.

Indikationen

	Diabetes mellitus mit Bronzehaut
	Ferritin > 500 µg/l + Transferrinsättigung > 50 %
	Leberzirrhose
	vermehrte Hautpigmentierung
	Kardiomyopathie
	hypogonadotroper Hypogonadismus
	schmerzhafte Arthropathien
	Libidoverlust, Sterilität oder Amenorrhoe
	positive Familienanamnese für Hämochromatose

Literatur
Feder JN et al. (1996): A novel MHC class 1-like gene is mutated in patients with hereditary hemochromatosis.
Nat Genet 13, 399-408

Feder JN (1999): The hereditary hemochromatosis gene (HFE): a MHC class 1-like gene that functions in the regulation of iron homeostasis.
lmmunol Res 20, 175-185

Gottschalk R, Seidl C, Loeffler T, Seifried E, Hoelzer D, Kaltwasser JP (1998): HFE codon 63/282 (H63D/C282Y) dimorphism in german patients with genetic hemochromatosis.
Tissue Antigens 51, 270-275

Nielsen P, Fischer R, Engelhardt R, Dresow B, Gabbe EE (1998): Neue Möglichkeiten in der Diagnose der hereditären Hämochromatose.
Deutsches Ärztebiatt 95, Heft 46, B-2264-B-2268

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