Labor Dr. Gärtner: HLA-Determinanten und Krankheitsassoziationen

Wissenschaftlicher Hintergrund
Für die Gewebsspezifität eines Individuums sind die membranständigen, polymorphen Glykoproteine des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC, major histocompatibility complex) von herausragender Bedeutung. Beim Menschen untergliedert sich der als HLA-System (humanes Leukozyten-Antigen-System) bezeichnete MHC in die Klassen I (Genorte HLA-A, -B, -C, "klassische Transplantationsantigene"), II (Genorte HLA-DR, -DQ, -DP) und III (Komplement-Faktoren und Cytokine), die alle in einem Gencluster organisiert auf Chromosom 6 (6p21.3) lokalisiert sind. Das Genom eines Menschen besteht aus je einem väterlichen und mütterlichen Chromosomensatz und ist damit diploid organisiert. Da es ferner für jeden Genort (Locus) oft zahlreiche Allele gibt, sorgt die dadurch bedingte Vielfalt der möglichen HLA-Antigene und ihre Kombination untereinander für ein individuelles Gewebemuster in jedem einzelnen Menschen.
Das HLA-System spielt vor allem eine wichtige Rolle bei der T-Zell-vermittelten Immunantwort, indem seine Genprodukte im Zellinneren mit Antigenen verbunden werden und an der Zelloberfläche diese Antigene T-Zellen präsentieren. Dabei interagieren an HLA-Klasse I-Glykoproteine gebundene Antigene mit dem T-Zellrezeptor CD8-positiver cytotoxischer T-Zellen, deren klonale Vermehrung daduch initiiert wird (zelluläre Immunantwort). Dagegen wechselwirken von HLA-Klasse II-Glykoproteinen präsentierte Antigene mit CD4-positiven T-Helferzellen, welche aktivierte B-Lymphozyten zu deren Differenzierung in Plasmazellen veranlassen (humorale Immunantwort). Die Genprodukte der HLA-I-Antigene stellen Heterodimere dar, sie bestehen aus einer polymorphen schweren Kette, die immer mit b2-Mikroglobulin nichtkovalent assoziiert ist. Sie befinden sich auf den meisten kernhaltigen Zellen sowie Thrombozyten oder liegen auch in gelöster Form in Körperflüssigkeiten vor. HLA-II-Moleküle sind ebenfalls aus zwei unterschiedlichen Peptidketten bestehende Heterodimere, die von den Genen HLA-DRA und HLA-DRB1 codiert werden, wobei nur HLA-DRB1 polymorph gestaltet ist. Die Expression von HLA-Klasse II-Antigenen beschränkt sich allerdings auf wenige Zelltypen wie B-Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen.
Bei zahlreichen Erkrankungen wurde eine Assoziation mit bestimmten HLA-codierten Determinanten hergestellt. Dies bedeutet, daß Personen, die Merkmalsträger für ein bestimmtes HLA-Allel sind, einem oft massiv höheren Erkrankungsrisiko für eine bestimmte Krankheit ausgesetzt sind. Allerdings gilt nicht, daß bereits die Präsenz dieses Allels genügt, damit ein Individuum diese Erkrankung entwickelt, da Umweltfaktoren hier einen enormen Einfluß nehmen. Daher ist die Verwendung der HLA-Typisierung auf bestimmte Allele als Suchtest nicht indiziert.
Der Vererbungsmodus ist meist autosomal-dominant, weswegen viele Patienten heterozygot für den entsprechenden HLA-Typus sind. Dennoch gilt das Prinzip des Gen-Dosis-Effekts, demnach homozygot betroffene Patienten eine stärkere und schnellere Ausprägung der Krankheitssymptome zeigen.

Literatur
Doxiadis IIN (1998): Haupthistokompatibilitätsantigene (MHC-Antigene) und Krankheitsprädispositionen. In: Thomas L: Labor und Diagnose, 5. Auflage, 878-888, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main

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