Labor Dr. Gärtner: HLA-DRB1 (shared epitope) bei Rheumatoider Arthritis

Datenbankeintrag: *OMIM 180300

Bei Trägern bestimmter Allele der HLA-DRB1-Region (Klasse II Human Leukozyte Antigen) ist eine starke Disposition für die Rheumatoide Arthritis (RA) in beinahe allen untersuchten Bevölkerungsgruppen gegeben. Sämtliche dieser RA-assoziierten HLA-DRB1-Allele (= HLA-DRB1^*04-Subtypen und HLA-DRB1^*01-Subtyen) codieren in einer ihrer hypervariablen Regionen für ein Aminosäuremotiv bestehend aus fünf Aminosäuren (QKRAA, QRRAA oder RRRAA), das als "shared epitope" oder "rheumatoides Epitop" bezeichnet wird. Die Hauptfunktion der HLA-Klasse II-Moleküle ist es, T-Helferzellen (CD4⁺-Lymphozyten) im Rahmen der Immunantwort "antigene Eiweißstoffe" zu präsentieren. Die Assoziation der RA mit spezifischen HLA-Klasse II-Molekülen ("shared epitope") läßt daher darauf schließen, daß bei der Entstehung der RA ein "arthritogenes Antigen" beteiligt ist. Dieses Antigen kann entweder exogenen (z. B. virales oder bakterielles Protein) oder endogenen Ursprungs (z. B. citrullinierte Proteine) sein und führt bei entsprechender genetischer Disposition bzw. dem Vorhandensein des "shared epitope" zur Aktivierung von T-Lymphozyten mit nachfolgender Produktion von Zytokinen (besonders TNF-alpha und IL-1). Durch die Zytokinfreisetzung wird die Proliferation der Synovia mit Gelenkknorpelzerstörung unterhalten. Das Auftreten von Autoantikörpern gegen citrullinierte Proteine, wie Anti-CCP und Anti-Sa ist eng mit dem Nachweis eines "shared epitopes" assoziiert. Dabei lassen sich die genannten Autoantikörper zum Teil bereits vor einer klinischen RA-Manifestation nachweisen. Insbesondere bei Patienten mit Rheumafaktor-negativer RA weist der Nachweis der Sa-Antikörper ebenso wie der des "shared epitope" auf besonders schwere, erosive Krankheitsverläufe hin. Neben dem stark erhöhten relativen Risiko für die Erkrankung an RA dient der Nachweis des"shared epitope" somit auch als prognostischer Marker für die Schwere und den Verlauf dieser Erkrankung. Durch einen stark ausgeprägten Gen-Dosis-Effekt zeigen Patienten bei Anwesenheit zweier rheumatoider Epitope häufiger eine früh einsetzende erosive Gelenkdestruktion als heterozygote Merkmalsträger. RA-Patienten ohne "shared epitope" zeigen eine im Vergleich mildere Krankheitsausprägung. Das höchste Erkrankungsrisiko weisen Patienten mit zwei verschiedenen "shared epitopes" (Compound-Heterozygotie) auf, gefolgt von homozygoten Merkmalsträgern für ein definiertes "shared epitope". Neben den für die "shared epitopes" codierenden Allelen sind noch weitere Gene für die Entwicklung einer Rheumatoiden Arthritis von Bedeutung (z. B. andere MHC II-Gene wie DPB1, MHC III-Gene wie TNF-alpha/ß oder Nicht-MHC-Gene wie TCR-alpha und TCR-ß).

Häufigkeit
Die RA tritt bei etwa 1 % der Bevölkerung auf und ist eine meist schubweise verlaufende, chronisch-entzündliche systemische Autoimmunerkrankung, bei der v. a. die Gelenke der Extremitäten symmetrisch betroffen sind und deren multifaktorielle Ätiologie bislang noch nicht vollständig geklärt ist. Das Erkrankungsrisiko beträgt für Geschwister 5 %, die Konkordanzrate für monozygote Zwillinge 10-30 % und dizygote Zwillinge 5 %. Der genetische Beitrag des HLA-DRB1-Merkmals wird auf ca. 30 % geschätzt. Die Bedeutung der HLA-DRB1-Allele bzw. des "shared epitopes" für die Entstehung der RA ergibt sich aus den erhöhten Konkordanzraten für homozygote Zwillinge, die ein prädisponierendes HLA-DRB1-Allel exprimieren (20-30 %) gegenüber Zwillingen, die keines exprimieren (5 %). Bei Vorhandensein des "shared epitope" ist das Risiko, an RA zu erkranken, 5-10fach erhöht. Etwa 80-90 % der kaukasischen RA-Patienten sind homo- oder heterozygot für "shared epitope"-Allele, allerdings auch 20-30 % der gesunden Personen.

Klinik
Shared epitope-positive Patienten mit RA weisen häufig eine frühzeitigere Krankheitsmanifestation und schwerere Krankheitsverläufe mit größerem Risiko für erosive Gelenkschäden auf, insbesondere bei Homozygotie und mehr noch bei Compound-Heterozygotie (z.B. QKRAA und QRRAA). Da jedoch das "shared epitope" auch bei Gesunden vorkommt, sollte sich die therapeutische Entscheidung vorrangig an der klinischen Symptomatik sowie an weiteren Laborparametern wie CRP, Rheumafaktor, Anti-CCP-, Anti-Sa-Antikörpern orientieren. Bestimmte Compound-Heterozygotien begünstigen zusätzlich das Auftreten einer rheumatoiden Vaskulitis.
Im Fall therapieresistenter Lyme-Arthritiden gibt es Hinweise auf eine Beteiligung bestimmter rheumatoider Epitope an den zellulären und humoralen Immunantworten gegenüber Oberflächenproteinen der krankheitsauslösenden Borrelien.

Nachweis
Nach der Isolation genomischer DNA aus einer Blutprobe werden in kombinierten Reaktionsansätzen mittels der PCR (Polymerase-Kettenreaktion) DNA-Abschnitte der HLA-DRB1-Allele parallel mit einem zweiten Genfragment zur internen Kontrolle der PCR im Multiplex-Verfahren amplifiziert, um das "shared epitope" nachweisen zu können. Der Nachweis des "shared epitope" und dessen exakte Definition sowie die anschließende Charakterisierung der Allelsituation erfolgt durch reverse Hybridisierungen der PCR-Produkte mit sequenzspezifischen Oligonukleotiden.

Indikationen

	Prognose- und Differenzierungsmarker bei Patienten mit klinisch nachgewiesener Rheumatoider Arthritis
	Erfassung von Risikopatienten, bei denen eine frühzeitige aggressive Therapie sinnvoll ist, insbesondere bei der undifferenzierten frühzeitigen Arthritis
	Erkennung von Patienten mit einer antibiotikaresistenten Form der Lyme-Borreliose
	Anamnese von Familienangehörigen ersten Grades

Literatur
Albani S, Carson DA (1996): A multistep molecular mimicry hypothesis for the pathogenesis of rheumatoid arthritis.
Immunol Today 17, 466-470

Epplen C (1999): Genetische Komponenten von Autoimmunkrankheiten.
Internist 40, 469-475

Goldbach-Mansky R, Lee J, McCoy A, Hoxworth J, Yarboro Ch, Smolen JS, Steiner G, Rosen A, Zhang C, Ménard HA, Zhou ZJ, Palosou T, Venrooij WJV, Wilder RL, Klippel JH, Schumacher HR, El-Gabalawy HS (2000): Rheumatoid arthritis associated autoantibodies in patients with synovitis of recent onset.
Arthritis Res 2, 236-243

Meyer JM, Evans TI, Small RE, Redford TW, Han J, Singh R, Moxley G (1999): HLA-DRB1 genotype influences risk for and severity of rheumatoid arthritis.
J Rheumatol 26, 1024-1034

Reveille D (1998): The genetic contribution to the pathogenesis of rheumatoid arthritis.
Curr Opin Rheumatol 10, 187-200

Wagner U, Kaltenhauser S, Sauer H, Arnold S, Seidel W, Hantzschel H, Kalden JR, Wassmuth R. (1997): HLA markers and prediction of clinical course and outcome in rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum. 40, 341-351

Winchester R, Dwyer E, Rose S (1992): The genetic basis of rheumatoid arthritis. The shared epitope hypothesis. Rheum Dis Clin North Am 18, 761-783

Seite drucken