Labor Dr. Gärtner: Faktor V

Datenbankeintrag: *OMIM 227400

Wissenschaftlicher Hintergrund
Die proteolytische Spaltung des aktivierten Faktors V (Faktor Va) ist ein wichtiger Mechanismus zur Begrenzung der Thrombusbildung während der Gerinnung. Die proteolytische Spaltung von Faktor Va (und Faktor VIIIa) erfolgt durch aktiviertes Protein C (APC), eine Serin-Protease mit starken antikoagulatorischen Eigenschaften, die Protein S als nichtenzymatischen Kofaktor benötigt. Im Jahr 1994 konnten Bertina und Mitarbeiter die Hauptursache der Resistenz von Faktor Va gegenüber APC klären, die in über 95 % der Fälle auf einer autosomal-dominant vererbten Punktmutation im Faktor V-Gen (Chromosom 1q23) beruht. Diese Mutation wird nach dem Ort der Entdeckung auch als Leiden-Mutation bezeichnet. Ein Austausch (Transition) von G (Guanin) nach A (Adenin) im Exon 10 an der Position 1691 resultiert im Protein in einem Wechsel von Arginin (R) nach Glutamin (Q) an der Aminosäureposition 506 (Mutation R506Q). Der Aminosäureaustausch bewirkt, daß der Faktor V nicht mehr ausreichend proteolytisch durch aktiviertes Protein C gespalten werden kann. Dadurch ist die inhibitorische Wirkung von Protein C stark eingeschränkt und ein wichtiger Inhibitormechanismus des Gerinnungssystems defekt, die Folge ist eine Hyperkoagulabilität des Blutes. Die Betroffenen sind lebenslang einem erhöhten Thromboserisiko ausgesetzt.

Häufigkeit
Dieser Gendefekt tritt familiär gehäuft auf und ist mit einem gesteigerten Thromboserisiko verbunden. In Mitteleuropa sind 2-13 % der Gesamtbevölkerung (Deutschland: 7 %) als heterozygote, 0,1 % als homozygote Merkmalsträger von dieser Mutation betroffen. Bei Patienten mit Neigung zu Thromboembolie beträgt die Prävalenz 35-50 %, davon besitzen etwa 10 % dieser Personen wiederum eine homozygote Allelkonstellation der Faktor V-Mutation. Bei ihnen wird eine deutlich frühere Manifestation einer Thromboembolie als bei Heterozygoten beobachtet. Verschiedene Studien an Patientengruppen zeigten, daß heterozygote Merkmalsträger einem 5-10fach erhöhten, Homozygote sogar einem 50-100fach erhöhten Thromboembolie-Risiko ausgesetzt sind. Unter oraler Kontrazeption oder Hormonsubstitution bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren wie Bettlägerigkeit, langen Bus- oder Flugreisen sowie Operationen steigert sich das Risiko weiterhin um das Vierfache. Die Faktor-V-Leiden-Mutation findet sich teilweise in Kombination mit anderen hereditären Defekten wie Mangel an Protein C oder Protein S, insbesondere aber mit dem Faktor II- (Prothrombin-) Polymorphismus G20210A, der als eigenständiger Thrombophilie-Risikofaktor wirkt (additiv zur Faktor V-Leiden-Mutation).

Klinik
Die Patienten neigen vorwiegend zu venösen thromboembolischen Erkrankungen, insbesondere zu tiefen Beinvenenthrombosen und Lungenembolien. Als Spätfolgen treten häufig Ulcera ("offene Beine") auf. Die Frage, ob auch eine höhere Prävalenz der Mutation bei arteriellen Verschlußkrankheiten (z. B. bei Herzinfarkt oder Schlaganfall) vorliegt, ist noch nicht abschließend zu beantworten. Jedoch wird die Faktor V-Mutation häufig bei jüngeren Patienten mit transitorisch ischämischen Attacken (TIA) oder Schlaganfällen beobachtet. Bei Vorliegen der Mutation ist nur dann eine langfristige Antikoagulation indiziert, wenn schwere oder rezidivierende Thromboembolien vorausgegangen sind. Bei bisher asymptomatischen Frauen bedeutet das Vorliegen der Mutation keine Kontraindikation für eine orale Kontrazeption, sofern keine weiteren Risikofaktoren bestehen und eine ausführliche Aufklärung über das Risiko erfolgt.

Nachweis
Nach der Isolation genomischer DNA aus einer Blutprobe wird mittels der PCR (Polymerase-Kettenreaktion) ein Fragment des Faktor V-Gens amplifiziert. Die anschließende Untersuchung auf die Variante R506Q sowie die Charakterisierung der Allelsituation erfolgt durch reverse Hybridisierungen der PCR-Produkte mit sequenzspezifischen Oligonukleotiden.

Indikationen

	auffällige APC-Resistenz
	Familienangehörige bei bekannter APC-Resistenz in der Familie
	familiäres Thromboserisiko
	Thrombosen, v. a. im jugendlichen Lebensalter
	rezidivierende Thromboembolien
	habituelle Spätaborte mit unklarer Ursache
	präventiv vor operativen Eingriffen
	präventiv vor Hormontherapie (Kontrazeption/Osteoporosetherapie/Östrogene)

Literatur
Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, van der Velden PA, Reitsma PH (1994): Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C.
Nature 369, 64-67

Bertina RM (1999): Molecular risk factors for thrombosis.
Thromb Haemost 82, 601-609

Dahlbäck B (1995): Inherited thrombophilia: resistance to activated protein C as a pathogenic factor of venous thromboembolism.
Blood 85, 607-614

Rosendaal FR, Koster T, Vandenbroucke JP, Reitsma PH (1995): High-risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (APC-resistance).
Blood 85, 1504-1508

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