Labor Dr. Gärtner: Faktor II (Prothrombin)

Datenbankeintrag: *OMIM 176930

Wissenschaftlicher Hintergrund
Faktor II (Prothrombin) ist die inaktive Vorstufe der Vitamin K-abhängigen Serin-Protease Thrombin, die eine Schlüsselrolle im Verlauf sowie bei Regulation der Hämostase einnimmt und u. a. bei der Umsetzung der Vorläuferstufe Fibrinogen zu Fibrin und der Aktivierung von Faktor V zu Faktor Va beteiligt ist. Im Jahr 1996 beschrieben Poort und Mitarbeiter einen neuen Polymorphismus im Prothrombin-Gen, der mit einem erhöhten Thromboserisiko assoziiert ist und als eigenständiger hereditärer Risikofaktor wirkt. Bei dieser Variante handelt es sich um einen G- (Guanin-) nach A- (Adenin-) Austausch (Transition) an der Position 20210 in der 3'-untranslatierten Region (3´-UTR) des Faktor II-Gens (Chromosom 11p11-q12). Dieser Genbereich ist an der Regulation der Genexpression beteiligt und wird nicht in eine Proteinsequenz translatiert. Dieser Polymorphismus ist verbunden mit einer erhöhten Faktor II- (Prothrombin-) Konzentration im Plasma, jedoch ist bislang der Mechanismus unklar, aus dem diese Veränderung resultiert. Bei der Betrachtung eines Patientenkollektivs mit dem Prothrombin-G20210A-Polymorphismus ist die Prothrombinaktivität im Plasma signifikant höher und die Gerinnungsneigung gegenüber einem Kontrollkollektiv gesteigert. Allerdings kann aus der Bestimmung der Prothrombin-Aktivität im Plasma nicht die Präsenz der Variante G20210A abgeleitet werden, wie es etwa bei der APC-Resistenz des Faktors V prinzipiell möglich ist. Deshalb ist die molekulargenetische Analyse für den Nachweis unverzichtbar.

Häufigkeit
Untersuchungen lassen auf eine Prävalenz der autosomal-dominant vererbten Variante in heterozygoter Form in der kaukasischen Population von 1-2 % schließen, jedoch erhöht sich die Allelfrequenz in Kollektiven von Thrombose-Patienten auf etwa 4-6 %. Das Thrombose-Risiko von heterozygoten Merkmalssträgern ist um etwa das 3fache erhöht im Vergleich zu Personen mit zwei Wildtypallelen. Die Prothrombin-Variante G20210A ist auch nicht selten mit weiteren bekannten genetischen Risikofaktoren gekoppelt, besonders mit der Faktor V-Leiden-Mutation, wodurch sich das Risiko für Venenthrombosen additiv erhöht. In Studien zeigten bis 40 % der Patienten mit einer Familienanamnese für venöse Thrombosen eine Kombination des Faktor II-Polymorphismus mit der Faktor V-Leiden-Mutation.

Klinik
Die Patienten neigen vorwiegend zu venösen thromboembolischen Erkrankungen, insbesondere zu tiefen Beinvenenthrombosen und Lungenembolien. Verglichen mit der APC-Resistenz zeigt sich zusätzlich auch eine Steigerung des Herzinfarktrisikos, das bei Frauen 4fach und bei Männern 1,5fach erhöht ist. Eine direkte Beteiligung der Prothrombin-Mutation bei arteriellen Verschlüssen ist noch nicht geklärt, allerdings liegen Hinweise dafür vor. Das unter der Einnahme von oralen Kontrazeptiva erhöhte Thromboserisiko steigert sich bei der Präsenz des Prothrombin-Polymorphismus. Bei bisher asymptomatischen Frauen bedeutet das Vorliegen der Variante keine Kontraindikation für eine orale Kontrazeption, sofern keine weiteren Risikofaktoren bestehen und eine ausführliche Aufklärung über das Risiko erfolgt. Bei schwangeren Frauen mit nachgewiesenem Prothrombin-Polymorphismus G20210A und bereits vor der Schwangerschaft aufgetretenen Thrombosen kann eine Thromboseprophylaxe indiziert sein.

Nachweis
Nach der Isolation genomischer DNA aus einer Blutprobe wird mittels der PCR (Polymerase-Kettenreaktion) ein Fragment des Faktor II-Gens amplifiziert. Die anschließende Untersuchung auf die Variante G20210A sowie die Charakterisierung der Allelsituation erfolgt durch reverse Hybridisierungen der PCR-Produkte mit sequenzspezifischen Oligonukleotiden.

Indikationen

	Thrombosen, v. a. im jugendlichen Alter
	arterielle Gefäßverschlüsse, besonders bei Abwesenheit anderer Risikofaktoren
	Patienten mit erhöhter APC-Resistenz/bekannter Faktor V (Leiden-) Mutation
	familiäres Thromboserisiko
	erhöhte Prothrombinaktivität
	präventiv vor operativen Eingriffen
	präventiv vor Hormontherapie (Antikontrazeption/Osteoporosetherapie/Östrogene)

Literatur
Bertina RM (1998): The prothrombin 20210 G to A variation and thrombosis. Curr Opin Hematol 5, 339-342

De Stefano V, Martinelli I, Mannucci PM, Paciaroni K, Chiusolo P, Casorelli I, Rossi E, Leone G (1999): The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation.
N Engl J Med 341, 801-806

Martinelli I, Sacchi E, Landi G, Taioli E, Duca F, Mannucci PM (1998): High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a prothrombin-gene mutation and in users of oral contraceptives.
N Engl J Med 338, 1793-1797

Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM (1996): A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis.
Blood 88, 3698-3703

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