Labor Dr. Gärtner: Alpha-1-Antitrypsin

Datenbankeintrag: *OMIM 107400

Wissenschaftlicher Hintergrund
Das Akute-Phase-Protein Alpha-1-Antitrypsin, auch als Alpha-1-Proteinase-Inhibitor (Pi) bezeichnet, ist der Proteaseinhibitor mit der höchsten Serumkonzentration und gehört zur Familie der Serpine (Serin-Proteaseinhibitoren). Das Polypeptid wird zu 90 % in der Leber und in geringen Mengen in den Alveolarmakrophagen und den Blutmonozyten synthetisiert. Der inhibitorische Effekt richtet sich vor allem gegen gewebsschädigende Auswirkungen lysosomaler Enzyme, v. a. der Neutrophilen-Elastasen und -Kollagenasen. Bei Entzündungen der oberen Luftwege penetrieren vermehrt neutrophile Granulozyten in die Alveolen und setzen Elastasen frei, die zu einer Lyse der näheren Umgebung des entsprechenden Infektionsherdes führen, um einen Abtransport der Fremdkörper zu ermöglichen. Während die Elastasen normalerweise durch Antitrypsin und andere Proteaseinhibitoren neutralisiert werden, können bei Alpha-1-Antitrypsinmangel freie Elastasen die Alveolarsepten zerstören.
Das Alpha-1-Antitrypsin-Gen weist eine beträchtliche genetische Variabilität auf. Bislang sind rund 90 verschiedene Modifikationen bekannt, die häufigste Allelvariante wird als PiM bezeichnet und stellt die Normalform dar. Im wesentlichen korreliert der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel mit den beiden kodominant vererbten Mangelvarianten PiZ und PiS. Beide bedingen eine verminderte Serumkonzentration von Alpha-1-Antitrypsin, die durch eine Störung des Transports aus den Hepatozyten in das Blut und möglicherweise eine gestörte Proteinfunktion verursacht ist. Andere der zahlreichen beobachteten Polymorphismen sind in der Regel klinisch inapparent. Bei der PiZ-Mutation an der Position 9989 im Exon 5 des Alpha-1-Antitrypsin-Gens (Chromosom 14q32.1) resultiert ein Austausch (Transition) von G (Guanin) nach A (Adenin) im Protein in einem Wechsel von Glutaminsäure (E) nach Lysin (K) an der Aminosäureposition 342 (Mutation E342K). Durch einen Austausch (Transversion) von A (Adenin) nach T (Thymin) im Exon 3 an der Position 7677 kommt es bei der PiS-Mutation und dadurch im Protein an der Position 264 zu einem Wechsel von Glutaminsäure (E) nach Valin (V) (Mutation E264V).

Häufigkeit
Mit einer Häufigkeit von 1:2000 ist der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (syn.: Laurell-Eriksson-Syndrom) eine der häufigsten Erbkrankheiten und wird autosomal-rezessiv vererbt. PiS und PiZ sind die mit Abstand häufigsten und wichtigsten Mangelallele, denen klinische Bedeutung zukommt (Allelfrequenzen : 2-4 % bzw. 1-2 %), etwa 0,2 % aller Kaukasier sind homozygot für PiS oder PiZ. Innerhalb der europäisch-kaukasischen Bevölkerungsgruppe herrscht bei Nord- und Mitteleuropäern als Risikoallel PiZ vor, das PiS-Allel tritt dagegen häufiger bei Südeuropäern auf. Die Symptomatik des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels zeigt sich bei homozygoter Präsenz des Z-Allels wie auch bei gleichzeitiger Anwesenheit je eines PiS- und PiZ-Allels (Compound-Heterozygotie), dagegen erkranken ausschließlich PiS-Homozygote in der Regel nicht.
Das Risiko für homozygot betroffene Erwachsene (PiZZ-Genotyp) für die Ausprägung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen beträgt rund 75 %. Bei Patienten mit PiZZ-Genotyp variiert das Risiko für die Entwicklung einer Lebererkrankung in Abhängigkeit vom Alter sowie von Umweltfaktoren. Im allgemeinen entwickeln 12-15 % aller Neugeborenen und Erwachsenen mit vollständigem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (d. h. PiZZ-Genotyp) eine Lebererkrankung, die bis hin zur Leberzirrhose mit der Notwendigkeit einer Organtransplantation führen kann.

Klinik
Da ein Mangel an Alpha-1-Antitrypsin eine Störung des fein austarierten Gleichgewichts von Proteasenaktivität und -inhibierung im Organismus zur Folge hat, kommt es zu Gewebsschädigungen, v. a. zu chronischen Lungen- und Lebererkrankungen.
Die meisten Patienten mit diagnostiziertem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel leiden bereits seit vielen Jahren an (kaum überwachten) Lungenfunktionsstörungen scheinbar unklarer Ätiologie. Unglücklicherweise wurden bei ihnen nicht selten Fehldiagnosen wie Allergien, Asthma, Bronchitis oder chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (COPD) gestellt.
Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel wird typischerweise in der dritten bis vierten Lebensdekade symptomatisch. Im Anfangsstadium tritt eine Belastungs-Dyspnoe als erstes Zeichen des panazinären Lungenemphysems auf. Heterozygote PiMZ- und PiSZ-Merkmalsträger sind klinisch in der Regel unauffällig oder erkranken nur mild, ausgenommen Raucher. Als heterozygote Merkmalsträger entwickelt diese Patientengruppe zum großen Teil chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, die mit denen von homozygoten Nichtrauchern vergleichbar sind.
Von besonderer Bedeutung ist der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel bei Patienten mit Cystischer Fibrose, die bedingt durch chronische bakterielle Lungeninfektionen einen permanent erhöhten Elastasespiegel aufweisen und bei denen die Antiproteasekapazität der endogenen Proteaseinhibitoren ohnehin an die Grenze stößt oder überschritten wird.

Die Verdachtsdiagnose erfolgt durch die quantitative Bestimmung des Alpha-1-Antitrypsin-Spiegels im Serum. Wird ein deutlich erniedrigter Serumspiegel festgestellt, sollte anschließend die molekulargenetische Analyse zum Nachweis der PiS- bzw. PiZ-Mutation(en) durchgeführt werden.

Als Therapie der Wahl steht die intravenöse Dauersubstitution durch gereinigtes humanes Alpha-1-Antitrypsin zur Verfügung.

Nachweis
Nach der Isolation genomischer DNA aus einer Blutprobe werden in kombinierten Reaktionsansätzen mittels der PCR (Polymerase-Kettenreaktion) DNA-Abschnitte des Alpha-1-Antitrypsin-Gens im Multiplex-Verfahren amplifiziert, um parallel die evtl. vorhandenen Punktmutationen PiS (E264V) bzw. PiZ (E342K) nachweisen zu können. Der Nachweis der Punktmutationen sowie die anschließende Charakterisierung der Allelsituation erfolgt durch reverse Hybridisierungen der PCR-Produkte mit sequenzspezifischen Oligonukleotiden.

Indikationen

	chronische Lungenerkrankungen
	Lungenemphysem
	kindliche Leberzirrhose
	hämorrhagische Diathese
	Familienanamnese betroffener Patienten

Differentialdiagnose

	Cystische Fibrose
	chronische Lungenerkrankungen

Literatur
Braun A, Meyer P, Cleve H, Roscher AA (1996): Rapid and simple diagnosis of the two common a1-proteinase inhibitor deficiency alleles PiZ and PiS by DNA analysis.
Eur J Clin Chem Clin Biochem 34, 761-764

Crystal RG (1990): Alpha-1-antitrypsin deficiency, emphysema, and liver disease. Genetic basis and strategies of therapy.
J Clin Invest 85, 1343-1352

Doering G. (1999): Serine proteinase inhibitor therapy in alpha(1)-antitrypsin inhibitor deficiency and cystic fibrosis.
Pediatr Pulmonol 28, 363-375

Eriksson SG (1985): Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency.
Scand J Gastroenterol 20, 907-911

Seite drucken